《Science》:啪啪打脸！癌症免疫疗法遭遇重创！如何应对？

　　 上个月，生物技术公司Incyte的新型癌症免疫治疗药物IDO抑制剂epacadostatIII期临床宣告失败，很遗憾，它并没有通过大规模临床试验的考验。一石激起千层浪，这一结果引发了整个制药行业的反思，也为药物治疗领域敲响了警钟！近日，知名期刊《Science》大篇幅报道了这一事件！

　　IDO抑制剂又称吲哚胺（2,3）  -二氧化酶，它在抑制T细胞免疫和抗肿瘤免疫、诱导母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。日前，三家公司已经取消了IDO抑制剂化合物epacadostat或两种类似药物的其他12项III期临床试验。

　　简直不可思议！

　　要知道这些试验曾计划招募超过5000名患有各种晚期癌症的患者。也曾被业内寄予厚望！

　　IDO抑制剂曾经的光辉事迹

　　就在一年前，IDO抑制剂在较小的II期试验中成果喜人。在2017年6月的会议上，美国临床肿瘤学会的医生报告，结果显示

　　epacadostat和检查点抑制剂Opdivo在40例黑素瘤中的25例中有效，大约是单独使用Opdivo的两倍，并且似乎在其他肿瘤中也有着积极作用。

　　III期临床试验初尝败绩！

　　然而在最近的一项随机III期试验中。epacadostat数据则恰恰相反，耶鲁大学免疫肿瘤学家Sznol说，epacadostat对大约350名患者没有丝毫影响。结果令人失望！

　　这三家公司表示，他们并没有放弃一些潜在的药物，旨在通过阻断吲哚胺（2,3）  -二氧化酶释放癌细胞的免疫系统。但是，这一行为表明，将新药与试验成功的免疫检查点抑制剂相结合是不符合科学的。

　　海德堡大学的Michael Platten是德国的神经免疫学家如是说：“之前的我们太过急功近利了，随机临床试验进行得太快了，现在我们才意识到“酶”仍然是一个黑匣子。”

　　研究人员更是疑惑重重：“药物居然无效。”该结果引发了他们的思索： IDO是否只是一个错误的靶点？Incyte的特定化合物是否有缺陷？错误的肿瘤类型？错误的患者？

　　不能将结果以偏概全！

　　尽管遭遇到前所未有的败绩，药品领域仍普遍认同IDO与检查点抑制剂相结合是有意义的，因为这些药物释放一个分子制动对杀死肿瘤免疫力的影响细胞。但是，解开的细胞然后刺激IDO的生产，这在消极的反馈回路，再次关闭它们。我做这主要通过间接激活一个免疫细胞内的蛋白称为芳基烃受体（AHR）。抑制因此，IDO应制定检查点抑制剂更好地工作。

　　但是研究者表示：关于IDO的许多事情仍旧不得而知，究竟IDO是如何遏制免疫系统的？有哪些免疫细胞参与？检查点抑制剂的抗肿瘤作用也值得深究。IDO抑制剂会结合AHR，也就是免疫细胞中的一种蛋白，IDO会激活此蛋白来发挥免疫抑制作用，从而抑制免疫系统抗癌，这与最初的抗癌设想背道而驰。

　　但是NEWLINK遗传学报道，该药物确实激活AHR，但仍以特殊的方式促进免疫反应肿瘤。Incyte和礼来公司也反应说他们的药物不影响AHR。

　　在最近的癌症会议上，免疫肿瘤学家指出，IDO试验中的生物标志物分析一直在滞后。该实验的失败恰恰提示我们做好所有环节的检查，从而获得新的组合疗法。

　　Eli Lilly的高级副总裁则表示：公司将尝试选择最可能反馈的患者使用IDO抑制剂，并使用未指定的生物标志物。

　　总之，该结果无疑是对医药领域的当头棒喝，但它不应该降低研究者的积极性。成功总是由无数次失败堆砌而成的，一个负面的结果绝不能消除过往的积极因素。相反，它反而会阻止研究者冒进，更加理性地解决研究中可能会面临到的方方面面。