一滴血就能预测PD1／PDL1免疫治疗效果，是真的吗？

　　风头正盛的PD-1抗体因其对多种肿瘤有效果，并且在使用PD-L1抗体的案例中能找到肿瘤完全消失的案例，在医疗届可以说是“家喻户晓”。它打破肿瘤届的多个不可能，成为了研究领域以及临床应用的热门疗法。

　　目前PD-1抗体已获批的适应症包括：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、MSI-H/dMMR的实体瘤、皮肤癌、宫颈癌、胃癌和肝癌。可以称得上是“广谱抗癌药”了。

　　一旦使用PD-1抗体有效的患者，则效果会很好并且疗效持久，一年、五年甚至十年，只是PD-1抗体也并非“神药”，虽然其广谱，但是单药有效率仅在30%左右。

　　每月动辄上万的治疗费用来赌一个只有四成概率都不到的机会吗？有没有办法提前预测使用PD-1的疗效呢？

药费高昂

　　1.PD-(L)1表达情况

　　Nivolumab(Opdivo）可以帮助T细胞对抗肿瘤，然而，不同的病人有不同的反应方式。通过监测Nivolumab对关键免疫细胞的影响可以帮助指导优化治疗方案。

　　Shohei Koyama博士和大阪大学的一组研究人员设计了一种简单的方法来测试Nivolumab对人体的影响。该方法可测量Nivolumab在治疗数周后如何与T细胞上的PD-1结合，并提供更有效监测治疗所需的信息。他们的研究结果发表在《JCI Insight》上。

　　研究人员分析了肺癌患者的血液和肺部液体的微小样本，测量了Nivolumab与T细胞结合的数量，分离了与Nivolumab结合的T细胞，以全面分析细胞活化。

　　研究人员发现，Nivolumab对T细胞的作用通常在患者服药后持续相当长一段时间。

　　研究的合作者Atsushi Kumanogoh说:“我们简化的方法在真实世界的病人中是可行的，证明了即使病人已经停止治疗,Nivolumab还能与T细胞结合超过20周。”

　　他们的发现证实了T细胞结合水平并不表明药物的功能作用,还需要进一步测量t细胞的增殖。

　　Akio Osa表示:“我们的研究结果表明，对于任何病人，我们需要的信息都超过药物的血液含量，我们需要测量与T细胞结合的Nivolumab的数量和T细胞增殖的程度来做出治疗决定。”

　　两个研究参与者的结果说明了测量增殖和T细胞结合的重要性。当增殖能力低时，第一例病人没有反应。第二例在增殖较高时肿瘤未见生长。

　　Takeshi Uenami说:“我们监测Nivolumab结合和T细胞增殖状态的联合策略，比单独监测Nivolumab的血液水平更能确定这种药物的效果。”

　　总的来说，了解Nivolumab患者在哪些情况下会随着时间的推移产生持续影响，对于预防治疗相关的副作用和指导额外治疗的选择可能有用。

　　好消息是：检测方法只需要一滴血就可以做到，相比于组织检测，血液检测更加便捷，同时非侵入式的操作方式也避免了患者额痛苦。

　　2.肿瘤突变负荷（TMB）

　　近期发布在著名期刊《Nature Medicine》上的一篇研究就验证了血液TMB预测非小细胞肺癌患者使用免疫疗法PD-1抑制剂的有效性。

　　此次实验的研究人员就回顾了使用PD-1抑制剂治疗的两项临床试验，纳入了超过1000例非小细胞肺癌患者的血液样本来验证bTMB的有效性。

　　对于肿瘤患者来说，多多少少都会存在TMB，甚至在正常人中，也会存在TMB。这时，如果单纯的检测是否存在TMB则变得毫无意义。所以，我们就需要确定一个确切的TMB数量值，以达到TMB水平高于这个值的患者群体使用PD-1是有效的，低于这个值的患者使用PD-1则普遍疗效不明显，也就是用于划分使用PD-1是否有效的风水岭。

　　肿瘤突变负荷千千万万，究竟该选择哪个值作为风水岭呢？

　　研究人员将bTMB数值分成1-500不等，以传统的组织样本检测tTMB为标准，不停的测试各个bTMB切割点的有效率（PPA）以及无效率（NPA），最终选定了三个风水岭：bTMB≥10，bTMB≥16以及bTMB≥20。这三个的有效率和无效率都与tTMB测出的水平十分接近。

　　研究人员将名为POPLAR的临床试验中的211名患者的bTMB水平按照10,16,20为分水岭，来观察接受PD-1抑制剂Atezolizumab（T药）的疗效。结果显示，无论是无疾病进展期（PFS）还是总生存期（OS）确实更加有效！

　　同时，由于在无疾病进展期中bTMB≥20的患者并没有比16的更加有效。再考虑到检测技术，研究人员最终敲定将bTMB≥16定为衡量PD-1是否有效的分水岭。

　　研究人员又分析了名为OAK的临床实验，检测583名患者的bTMB水平。结果再一次表明，bTMB≥16的患者使用T药的效果确实比其他疗法要好的多，更重要的是，bTMB＜16的患者则没有这样的优势。不过这个优势似乎只存在于患者的无疾病进展期领域。对于总生存期而言，无论bTMB≥16的患者或是＜16的患者，与其他疗法相比，使用T药都能显著的提高总生存期。且bTMB≥16或＜16的患者之间，并没有差异。

　　2017年ASCO年会有报道称：高TMB的患者，无疾病进展期PFS相比化疗的生存期长。研究发现TMB越高的患者，对肿瘤免疫治疗的效果越好。

　　现代医学中发现肿瘤的发生发展，很多时候和基因在重要的编码序列发生突变相关。肿瘤突变负荷TMB，就是基因中发生错误的密码总量。TMB越高，那么可能相应的肿瘤相关的致癌突变越多，每个肿瘤的个性就越突出，越不同于正常细胞。

　　高TMB可以帮助预测肿瘤免疫治疗在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤病人中的疗效。PD-1抗体在有大量TMB的肺癌中疗效显著优于低TMB的肺癌，前者的无进展生存时间是后者的4倍多！高TMB的膀胱癌患者，对PD-1抗体的反应更好。在接受CTLA-4抗体，免疫治疗的黑色素瘤的病人，高TMB的病人和低TMB病人相比，总生存时间延长3.5年。

　　3.微卫星的不稳定性（MSI）

　　微卫星是指我们自身DNA中的一段简单重复的核苷酸序列，很容易出现突变（即在DNA复制过程中出现错误），而这些突变的不断积累，就可能导致细胞的癌变。这种在DNA复制过程中这段简单重复核苷酸序列所发生的错误，就叫做“微卫星不稳定性”。

　　由此我们可以知道，微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况，与肿瘤的发生密切相关。

　　研究表明，如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态（MSI-L）和微卫星稳定的状态（MSS）。

　　随着免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域发挥越来越重要的作用，免疫治疗相关的研究已经开展得如火如荼，取得了众多令人瞩目的研究成果，但是由于该领域研究开展时间较短，因此更为明确、深入的研究结果仍需时日，让我们共同期待。