上海九院发表Cell，Nature，Science，在结构领域取重大进展

　　混合谱系白血病（MLL）家族的甲基转移酶  -包括MLL1，MLL2，MLL3，MLL4，SET1A和SET1B-在赖氨酸4（H3K4）上实现组蛋白H3的甲基化，并且在造血，脂肪生成和发育中的转录调节中具有关键和独特的作用。目前关于MLL活性调节的知识仅限于组蛋白H3肽的催化，以及H3K4甲基标记如何沉积在核小体上的知识知之甚少。

　　2019年9月4日，上海交通大学医学院第九人民医院黄晶及雷鸣等人（第一单位为中科院上海生化细胞所）在Nature 在线发表题为“Structural basis of nucleosome recognition and modification by MLL methyltransferases”的研究论文，该研究报告人类MLL1和MLL3催化模块与核小体核心颗粒（含有H2BK120ub1或未修饰的H2BK120）的冷冻电子显微镜结构，这些结构证明MLL1和MLL3复合物都与核小体的组蛋白折叠和DNA区域广泛接触，这样可以轻松获得组蛋白H3尾部，这对于H3K4的有效甲基化至关重要。H2B-缀合的泛素化的蛋白直接结合RBBP5，利于MLL1或MLL3与核小体之间的结合。MLL1和MLL3复合物在WDR5，RBBP5和MLL1（或相应的MLL3）亚基之间的界面处显示不同的结构组织，这解释了WDR5在调节两种酶的活性中的相反作用。这些发现改变了我们对在核小体水平上调节MLL活性的结构基础的理解，并突出了核小体调节在组蛋白尾部修饰中的关键作用。

　　最后，英国弗朗西斯克里克研究所Steven J. Gamblin在Nature 发表题为”A key to unlocking chromatin revealed by complex structures“的点评文章，该文章系统总结了该研究的成果，同时指出了未来的研究应该揭示这种复合物的动态结合模式的生物学相关性。

　　 2019年2月15日，上海交通大学医学院第九人民医院黄晶等人在Cell Research上发表题为“Structural basis of the crosstalk between histone H2B monoubiquitination and H3 lysine 79 methylation on nucleosome”的文章，为了解DOT1L对核小体H3K79的催化特异性和H2BK120单核苷酸化对DOT1L的活性调节提供了机制上的见解。2018年上海九院精准医学研究院发表多达22篇高水平文章，其中是第一单位就包括Cell，Science，Cell Research，Nature Communications等。

　　混合谱系白血病（MLL）家族的甲基转移酶  -包括MLL1，MLL2，MLL3，MLL4，SET1A和SET1B-在赖氨酸4（H3K4）上实现组蛋白H3的甲基化，并且在造血，脂肪生成和发育中的转录调节中具有关键和独特的作用。MLL蛋白的C末端催化SET（Su（变种）3-9，zeste和trithorax增强子）结构域与一组共同的调节因子（WDR5，RBBP5，ASH2L和DPY30）相关，以实现特定的活性。目前关于MLL活性调节的知识仅限于组蛋白H3肽的催化，以及H3K4甲基标记如何沉积在核小体上的知识知之甚少。

人类MLL1-ubNCP复合物的结构概述

　　组蛋白H2B在赖氨酸120（H2BK120ub1）上的单泛素化刺激H3K4甲基化，这是一种普遍的组蛋白H2B标记，破坏染色质压缩并有利于开放的染色质结构，但潜在的机制仍然未知。

MLL1与未修饰的核小体复合Cryo-EM结构

　　在这里，研究人员报告人类MLL1和MLL3催化模块与核小体核心颗粒（含有H2BK120ub1或未修饰的H2BK120）的冷冻电子显微镜结构，这些结构证明MLL1和MLL3复合物都与核小体的组蛋白折叠和DNA区域广泛接触；这样可以轻松获得组蛋白H3尾部，这对于H3K4的有效甲基化至关重要。H2B-缀合的泛素化的蛋白直接结合RBBP5，利于MLL1或MLL3与核小体之间的结合。MLL1和MLL3复合物在WDR5，RBBP5和MLL1（或相应的MLL3）亚基之间的界面处显示不同的结构组织，这解释了WDR5在调节两种酶的活性中的相反作用。这些发现改变了我们对在核小体水平上调节MLL活性的结构基础的理解，并突出了核小体调节在组蛋白尾部修饰中的关键作用。

　　参考信息：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-019-1528-1

　　https://www.nature.com/articles/d41586-019-02593-6