上海药物所新型抗多药耐药菌药物研究取得重要成果

　　人类面正临细菌耐药性挑战，无论是革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌，如MRSA、MRSE、PRSP、VRE、多药耐药性绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌以及多药耐药的结核分支杆菌等都出现了非常严重的耐药性。细菌耐药性已成为人类健康当前面临的严重威胁之一。

　　噁唑烷酮是一类全新作用机制的抑制细菌蛋白质合成的新型抗菌药物，这类结构中唯一的上市药物——利奈唑烷（Linezolid，辉瑞）对MRSA，MRSE，PRSP引起的感染性疾病有很好疗效。2010年销售额超过11亿美元，是目前全球最畅销的抗菌药物。然而，利奈唑烷存在口服剂量太大，需每天2次（600mg/片）的缺点，且临床已有细菌对利奈唑胺耐药的报道，因此急需开发抗菌活性更强，药代特性更优，能实现低剂量给药（每天仅需1次），特别是能克服利奈唑胺耐药性的第二代药物。

　　中科院上海药物研究所杨玉社课题组在充分研究现有噁唑烷酮衍生物构效关系的基础上，结合多年的新药研究经验，历时10余年，通过药物设计和结构优化，发现了一系列具有自主知识产权的新型双芳环苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物。苯并噁嗪噁唑烷酮化合物不仅具有全新的结构母核，而且有很强的体内外抗多药耐药菌活性和优良的药代性质。经过广泛深入构效关系、构代关系研究筛选出的候选药物45对MRSA、MRSE、PRSR以及肠球菌的体外抗菌活性（MIC 0.125  -0.5 μg/mL）是利奈唑烷（MIC 1 -2 μg/mL）的2-4倍，特别是对利奈唑烷已产生耐药性的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌的抗菌活性（MIC 0.5-2 μg/mL）是利奈唑烷的8-16倍，是目前文献报道的对利奈唑烷耐药菌活性最强的化合物之一。在MRSA全身感染小鼠模型中，45（ED50 < 5 mg/kg）体内活性几乎是利奈唑烷的3倍（ED50 = 14.14 mg/kg）。45具有良好的药代动力学性质，加之体内外抗菌活性是利奈唑烷的数倍，预示着它有可能实现剂量更低且每日1次的理想治疗方案。

　　45有可能发展成为我国第二代有自主知识产权的噁唑烷酮抗菌药物，相关研究正在加紧进行。

　　该课题是由辛启胜博士、樊后兴博士和郭彬博士生完成的，研究成果已经申请PCTZL（PCT/CN2011/073961）。相关论文发表在美国《药物化学杂志》 （J. Med. Chem. 2011, 54, 7493-7502）上。

　　这是该课题组继盐酸安妥沙星之后在创新药物研究领域又一重要成果。该项目得到国家“重大新药创制”科技重大专项（No. 2009ZX09301-001)、国家自然科学基金项目（No. 20672125）的资助。