上海药物所用马兜铃酸诱发肾脏毒性机制有新发现

马兜铃酸(AA)是马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy, AAN)的致病原因，最新研究显示它也可能是巴尔干地方性肾病(Balkan endemic nephropathy, BEN)的致病原因，已经引起了国际上的高度重视，但其导致肾毒性的机理并不清楚。上海药物所安评中心肖瑛博士生与全体人员，经过五年的努力，应用世界上少有的肝脏P450还原酶基因特异性敲除小鼠模型，将毒理学、药代动力学、分子生物学等多学科相结合，深入系统的研究了马兜铃酸导致肾脏毒性的机理，首次发现了肝脏P450酶在AA肾毒性中起了重要的解毒作用，其中CYP1A2亚型参与了AA的体内清除过程。并首次建立了AA急性肾损伤小鼠模型。这些结果将对于肾脏毒性的预防尤其是巴尔干地方性肾病的预防和进一步深入研究打下了良好的基础。

以上结果最近已被国际上著名杂志“Kidney International(IF=4.773)”(属于“自然”科学系列杂志)所登载，同时杂志主编特别邀请了权威专家撰写专题评论，同期刊登并给予了高度评价。评论称：了解参与马兜铃酸的活化或解毒的酶对于评价马兜铃酸的易感性是非常重要的，与对于活化马兜铃酸的酶的体外研究相比，肖瑛等的研究成功应用肝脏P450还原酶特异性敲除小鼠模型首次阐明了肝脏P450酶参与马兜铃酸代谢解毒，并同时进行了体外验证。虽然体内参与马兜铃酸活化或代谢的单个酶对其肾毒性和致癌性的影响仍有待解决，但肖瑛等的工作明确的回答了一个问题：肝脏P450酶参与马兜铃酸代谢解毒从而降低了马兜铃酸所致的小鼠肾毒性。因此，需要进一步评价人体内参与马兜铃酸代谢的酶的个体差异及遗传多态性，这将有利于解释个体对马兜铃酸的敏感性及预测马兜铃酸肾病及巴尔干地方性肾病病人的肿瘤发生风险。

评论中还引用了安评中心2007年已经在国际上著名的“Toxicol Appl Pharmacol (IF=4.722)”上发表的相关系列研究，表明安评中心的研究工作得到了国际上同行专家的广泛认可。