不到1年四川大学钮大文团队发完Science再发Nature

　　低聚糖在整个生物学中具有无数的功能。为了研究这些功能，需要对这些结构复杂的分子进行多步化学合成。由于低聚糖具有密集的立体中心和羟基，通过O-糖基化组装低聚糖需要同时控制位点选择性、立体选择性和化学选择性。化学家们传统上依靠保护群体操作来达到这个目的，增加了大量的合成工作。

　　2024年6月17日，四川大学钮大文及北京大学吴云东共同通讯在Nature 在线发表题为“Catalytic Glycosylation for Minimally Protected Donors and Acceptors”的研究论文，该研究报告了一个糖基化平台，使无保护或最低限度保护的供体糖和受体糖之间的选择性偶联，以催化剂控制的位点选择性方式产生1,2-顺式-O-糖苷。

　　烯丙基糖基砜的自由基活化形成糖基溴化物。一种设计的氨基硼酸催化剂通过非共价氢键和可逆共价B-O键相互作用的网络，使这种活性中间体接近受体，从而实现精确的糖基转移。不同的氨基硼酸催化剂可以通过影响其与底物的相互作用方式来改变糖基化位点。该方法可容纳广泛的糖类型，适于制备天然存在的糖链和含有11个游离羟基的五糖。实验和计算研究为选择性结果的起源提供了见解。

　　另外，2023年11月23日，四川大学钮大文团队在Science 在线发表题为“Palladium catalysis enables cross-coupling–like SN2-glycosylation of phenols”的研究论文，该研究报道了一个糖基化平台，通过Pd催化SN2从苯酚转移到稳定的含芳基碘化物的糖基硫化物。关键的Pd(II)氧化加成中间体从芳基化剂(Csp2亲电试剂)分化为糖基化剂(Csp3亲电试剂)。该方法继承了交叉偶联反应的许多优点，包括操作简单和官能团容纳性。它保留了各种底物的SN2机制，并适用于商业药物和天然产物的后期糖基化。

　　低聚糖的组装涉及到在一个碳中心和众多羟基中的一个之间形成立体控制的C-O键，这在化学中是一个突出的挑战。考虑到这两种反应物中存在的游离羟基的数量，并考虑到所产生的异头(糖苷)中心的两种可能的构型(α/β)，糖基供体1和受体2之间的反应可能产生总共(m+n+1)*2双糖产物。为了有效地获得其中一种，需要方法同时处理位点选择性、立体选择性和化学选择性问题。一个多世纪以来，化学家们大多采用保护基团来应对这些挑战。

　　事实上，一些“保护”基团的作用包括阻断不需要的反应位点和控制立体选择性。已经取得了令人瞩目的成就，使得复合寡糖的制备成为可能。无论如何，推翻保护集团的统治地位仍然是最积极追求的目标之一。在这个方向上的进展不仅可以简化低聚糖的合成，而且还可以避免与最终产品的去保护有关的潜在问题。更重要的是，它可能为选择性控制开辟新的视野，提供难以通过传统的、保护群体的方法获得的产品。

　　在这方面，里程碑式的进展包括来自Aoyama、Taylor和Toshima的方法，使用硼/硼酸催化剂的方法，利用双尿素催化剂的Jacobsen小组24、25的方法，探索Ca2+/蔗糖络合作用的Miller小组的方法，利用各种非共价相互作用的Loh小组28的方法，以及其他选择性修饰糖的方法。然而，这些报道的方法仍然需要完全保护的糖基供体或显示有限的底物范围。一般适用的选择性糖基化平台偶联最低限度保护的供体和受体仍然难以捉摸。更苛刻的是通过催化剂控制来改变产品的选择性。

低聚糖合成:背景、方法和反应设计（图源自Nature ）

　　研究人员开发了一个通用平台，可以在最低限度保护的供体和受体之间完成位点、立体和化学选择性的O-糖基化。该策略在以自由基为基础的供体激活系统上运行，该系统在温和的条件下生成亲电性糖基溴化物，这允许应用设计的氨基硼酸催化剂来控制随后糖基转移到受体的轨迹。实验和计算研究表明，催化剂的作用是通过可逆的共价B-O键和非共价h键相互作用将供体和受体组织在一起。

　　该方法以位置可切换的方式提供了具有挑战性的顺式O-糖苷键：可以通过改变催化剂的结构来切换反应位点。在发展的反应中，大多数受体含有顺式-1,2-二醇单元(与催化剂中的硼原子螯合)，并且1,2-顺式糖基化发生在单元内。这种策略的通用性和潜在的实用性在复杂的寡糖和天然存在的糖链的合成中得到了证明。该研究展示了设计保护基团独立、催化剂控制的糖基化反应的直接阶段，这将最终简化低聚糖的合成并促进对碳水化合物功能的探索。