我叫达卡他韦(Daclatasvir)，东家是百时美施贵宝，非常高兴在4月28日拿到中国的绿卡，也很激动受到中国广大丙肝患者的期盼，我定会用行动答谢中国广大丙肝患者的厚爱！
回想两年前走上美国市场时，也是十分的激动，因为太不容易！最初美国FDA在审核我的数据资料后，认为东家需要补充更多数据，因而暂缓批准我上市。经历大起大落后，2015年7月24日，FDA最后终于批准我上市，用于HCV基因型1、2、3和4感染的成年人。我想，是金子总会发光的(不谦虚)，哈哈。
许多人看到我的长相说我长的像螃蟹，就问我是怎么被东家塑造出来的？说来话长啊！其实，与许多“First-in-class”团队的兄弟相似，我的诞生可谓源于偶然成于必然，不是拍马屁啊，真的都要归功于科学家们敏锐的洞察力、丰富的想象力和执着的钻研精神。故事还要从十几年前说起~
那时候，东家施贵宝为了发现新型的抗HCV药物，应用高通量筛选方法先后筛选了近一百万个化合物。当然，这么大规模的筛选是因为有了HCV复制子细胞模型，可以筛选出HCV特异性抑制剂，后来就发现了BMS-858 (Fig1)。BMS-858抑制HCV活性EC50仅在0.57μM~1.0μM，细胞毒性CC50> 50μM，虽然不理想，但是作为先导化合物已经足够了，于是药理学家和药物化学家们就忙起来了。
现在大家知道我是通过抑制HCV的NS5A而发挥作用，但是在当时，NS5A蛋白可以做为抗HCV的靶点并不为人所知。在当时，NS3A和NS5B这两个靶点是抗HCV的已知的热门靶点，药理学家最初以为BMS-858是这两个靶点的抑制剂。然而，实验表明BMS-858对NS3A和NS5B无抑制作用，当时药理学家们就激动了，因为BMS-858可能作用新靶点啊！怎么找到BMS-858的作用靶点呢？药理学家经过多轮筛选，找到了对BMS-858耐药的细胞，经过分析发现是位于NS5A的氨基酸Tyr93发生了变化，而这些Tyr93发生变化的细胞对NS3A和NS5B抑制剂仍然敏感，这一定程度上说明BMS-858作用于NS5A蛋白这个之前未被关注的靶点起到抗HCV作用。后来又以BMS-858的类似化合物BMS-824为工具化合物进行了验证，于是，找到了全新的抗HCV靶点NS5A蛋白。
同时，药物化学家们对BMS-858研究时发现BMS-858这类结构在一些溶剂和复制子筛选介质中均不稳定，最初发现BMS-858不稳定是因为在进行活性测试前测了一下已经配好的BMS-858 DMSO溶液，结果发现BMS-858已经变质了！同样的，具有相同母核结构的BMS-824 (Fig1)也不稳定。科学家们冷静的考虑到，既然化合物BMS-824也在复制子筛选用的介质中不稳定，那么它为什么会显示出~10nM的EC50？是分解之前产生的活性呢，还是分解后产生的物质具有活性？若是后者，肯定会发现具有新颖母核的化合物！于是，科学家开始进行实验研究。首先，将BMS-824在不含细胞的培养基中孵育72h，然后将含有化合物的培养基用乙腈提取，HPLC测定，结果发现，检测不到BMS-824的存在了，这充分说明BMS-824在培养基中已经分解。将HPLC中检测到的A和B两个物质进行分离。但令人意外的是，A和B竟然没有明显的抗病毒活性！那么问题就来了，之前监测到的抗病毒活性是什么物质产生的呢？反思一下实验过程：将化合物放进培养基里面处理后仍有活性 -HPLC显示无母体化合物，但有两个主要物质 -分离出的主要物质无活性。反思后应该可以想到只有一种可能，那就是有活性的物质没被分离出来！为什么没被分离出来呢？要么含量太少检测不到，要么没有仪器检测器可检测到的信号。为了找到活性物质都去哪了，研究人员将HPLC的流出液分段收集后浓缩测定活性，结果发现活性物质UV吸收非常弱，几乎和基线差不多高度，这说明活性物质的含量很少，但化合物活性很高。
为了分离鉴定出真正的活性物质，研究者将大量的BMS-824用培养基进行处理，最后分离得到了活性成分，经过结构鉴定为BMS-824的二聚物化合物C (Fig2)。
很明显，结构相对复杂的C具有很大的结构优化空间。于是药物化学家进行结构简化后发现了化合物D (Fig.3)，但D对GT-1a没有显示出明显活性，因为世界范围内最流行和感染最多的是GT-1a型HCV感染，显然，令人头疼的是怎么发现一个活性较好的GT-1a抑制剂。
经过苦苦追寻，研究者终于迎来了期待已久的关键性突破，那就是异喹啉类化合物E (Fig.4)的发现，E虽然只是显示出了中等水平的病毒抑制活性，但它却实实在在是一个不错的GT-1a抑制剂先导化合物。随后，研究者大胆地对异喹啉进行了剖环设计得到了α-酮酰胺类化合物(Fig.4)。
为了阻止化合物在体内代谢释放出苯胺类化合物而引起毒副作用，研究者进一步对化合物的母核结构进行改造。根据已有的构效关系研究结论，与苯胺相连的NH和羰基是活性必须官能团，而苯并咪唑结构可以保留这两个结构元素所发挥的作用，因此，研究者设计合成了含有苯并咪唑母核结构的化合物F和G。
由于化合物F和G的活性和生物利用度依旧很不理想，研究者继续进行母核结构和侧链的修饰，得到了化合物H。
化合物H显示出很高的抗病毒活性，而随后以化合物I为基础合成的对称结构的化合物I很好的保留了抗病毒活性。将I结构中的L-丙氨酸替换为L-缬氨酸便迎来了我的诞生，那时我叫BMS-790052。当时，我还有一个生死竞争对手老J，它对GT-3a的抑制活性高出我一个数量级。但老J存在积蓄毒性问题，并且我的口服生物利用度比J好，最后我被选为候选物进入临床研究，经历一番挫折我终于成为HCV治疗领域的第一个NS5A抑制剂。很多人说我作为第一个NS5A抑制剂，我的诞生史在HCV治疗历史上必将留下浓墨重彩的一笔！
