两篇NatMed致CRISPR股票大跌，这回是因为p53

　　CRISPR/Cas9作为一款革命性的基因编辑工作尽管许多细胞类型中有着很高的效率，但是对于人多能干细胞来说，相对于肿瘤细胞或者小鼠胚胎干细胞而言其最终成功率十分低下（一般低5-20倍），而这种成功率低下的原因目前并不十分清楚。

　　6月11日，分别来自瑞典卡罗林斯卡学院以及诺华生物医学研究中心的科学家以背靠背的形式在Nature Medicine杂志上分别发表论文，阐明了p53在抑制CRISPR / Cas9介导的人多能干细胞（hPSC）编辑效率中的作用机理，揭示了CRISPR能够激活p53引发DNA损伤，而p53正是基因编辑高效成功的大障碍，而如果是在p53功能失活的细胞中进行的基因编辑，那么这些细胞有潜在的致癌风险会增加，该工作一经发出引发媒体的强烈关注，另外据Business Insider报道，这两篇论文引发了CRISPR相关上市公司的股票动荡，CRISPR Therapeutics、Editas Medicine和Intellia Therapeutics的股票分别下跌15%、7%和8%（下图）。值得注意的是，这两篇文章在去年七八月份已经发表在预印本杂志bioRxiv上，诺华的科学家要早卡罗林斯卡学院一个月。那么问题来了，为什么预印本文章出来后没有引发广泛的关注和股市震动？

图片来源于http://www.businessinsider.com/crispr-therapeutics-intellia-editas-stock-prices-after-crispr-cancer-link-2018-6

　　诺华的文章是以Letter的形式发表，而卡罗林斯卡学院那边的论文发表是Brief Communication形式。两个工作的发文形式有区别，当然也体现在文章的工作量和研究思路上。

　　使用稳定整合Cas9的hPSC细胞系，诺华的研究人员能实现超过80%的平均插入或缺失（indel）效率，然而由于Cas9诱导的过程中产生毒性，所以大多数hPSC最后仍然不能很好的存活。随后，研究人员进一步研究了Cas9诱导的过程中产生毒性的原因，初步研究发现Cas9编辑单个基因位点就会产生细胞毒性。为了进一步研究这其中的分子机制，研究人员通过分析dox诱导iCas9表达过程中基因差异表达的RNA-seq数据，最终锁定到一类细胞损伤与凋亡的相关基因上。面对DNA损伤基因，研究人员很容想到了p53，这个在DNA损伤应答过程中扮演重要角色的因子。接下来就是进行实验验证了，也进一步研究p53的关键下游因子p21，所得的结果也都符合预期，证实了p53缺失的细胞中Cas9诱发的细胞毒性大大降低。文章的最后，研究人员讨论了基于hPSC的基因编辑与将来有可能的临床治疗问题，为了谨慎起见最好在基因编辑前后细胞内p53的功能要正常行使，否则也会引发其它衍生的基因突变问题。

　　来自卡罗林斯卡学院实际上与诺华的文章大同小异，在数据量和系统性上有一些明显的差异，这也决定了论文的发表形式。

　　总的来说，该工作清晰的展示了p53的抑制能够提高Cas9针对人多能干细胞的精准编辑成功率，但是如果将来在要在临床上使用又有一些安全顾虑，真可谓又爱又恨。而由于CRISPR的使用本身会导致细胞的DNA损伤激活p53的问题又确实是不可忽略的小事，引发相关股票的大跌也在意料之中，这也不是第一次了，上次因为可能造成的免疫问题已经经历过一次股市动荡（此文一出，基因编辑公司股价应声大跌）。提高效率与降低风险从上述研究来看是矛盾的存在，实在不可兼得。