中国免疫疗法时代：从Keytruda获批治疗肺癌说起

　　默沙东的PD-1抑制剂药物帕博利珠单抗（Keytruda）再获批的消息传来引发业界广泛关注，此次获批的适应症为，Keytruda联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。2018年7月，该药首次在中国获批，用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，成为了我国首个用于治疗晚期黑色素瘤的PD-1抑制剂药物。而此次再次获批用于肺癌，也使之成为首款在中国大陆获批两个适应症的PD-1抑制剂药物。

　　近年来，肿瘤免疫疗法（Immuno-Oncology）领域取得的进展改变了许多肿瘤类型的治疗。从广义上来说，肿瘤免疫疗法分为免疫检查点药物（immune checkpoint modulator）、细胞疗法（cell therapy）、细胞因子治疗（cytokines）、癌症疫苗（cancer vaccine）、溶瘤病毒（oncolytic virus）等主要类别。

　　随着多款PD-1/PD-L1药物的获批上市，作为免疫治疗领域最热门的免疫检查点药物正逐渐成为抗癌治疗中的重要选择，吸引众多药企加入到研发的浪潮之中。相关的国内临床研究正在紧锣密鼓地进行，这些试验多以同靶点药物国产化、扩大适应症、开发新靶点为目标。本文将根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）和中国药物临床试验登记和信息公示平台（Chinadrugtrials.org.cn）的数据，从国内获批、上市申请、临床研究几个方面，解读免疫检查点药物的国内最新研发进展。

　　1、 国内已获批、申请上市的免疫检查点药物

　　免疫检查点药物分为两大类，一类是以PD-1/PD-L1单抗为代表的抑制剂，一类是激活剂。目前已获批的是免疫检查点抑制剂（Checkpoint Inhibitor）。免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1等免疫检查点与配体结合，来消除肿瘤细胞对T细胞活性的抑制，从而提高T细胞杀伤肿瘤的能力。这类疗法问世以来已被用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、宫颈癌等。

　　截至目前，共有4款免疫检查点抑制剂在国内获批，靶点全部为PD-1。这4款PD-1单抗分别是：百时美施贵宝的Nivolumab，默沙东的Pembrolizumab，君实的特瑞普利单抗，以及信达的信迪利单抗；获批适应症包括非小细胞肺癌、黑色素瘤，以及经典霍奇金淋巴瘤。

　　除了4款已经上市的PD-1单抗，还有4款PD-1/PD-L1单抗已经向CDE提交了上市申请。恒瑞的卡瑞利珠单抗（PD-1单抗），百济神州的替雷利珠单抗 (PD-1单抗)，阿斯利康的Durvalumab（PD-L1单抗）在2018年先后递交上市申请，预计今年有望获批。罗氏的Atezolizumab（PD-L1单抗）在2019年2月刚递交上市申请。

　　2、 国内正在进行临床研究的免疫检查点药物

　　除了已经上市和递交上市申请的8款免疫检查点药物，国内还有多款新药正在进行临床试验研究。截止2019年3月13 日，中国药物临床试验登记和信息公示平台（Chinadrugtrials.org.cn）共有207个正在进行的肿瘤免疫检查点药物的临床试验（不包括已完成、主动暂停的试验）。

　　总体而言，近三年是国内肿瘤免疫检查点疗法飞速发展的阶段。临床研究项目数量增长一年一个台阶，2018年正在开展的肿瘤免疫检查点药物临床试验达到顶峰（105个）。2019年至今，已有19个新增的临床试验正在进行。活跃的临床试验环境，有望看到更多对肿瘤免疫检查点新药在国内面世。

　　在靶点方面，PD-1/PD-L1仍是国内免疫检查点药物的焦点，其他新靶点也有企业涉及。Table 3显示在207个国内临床试验中，在研新药靶向7个不同的免疫检查点。以PD-1/PD-L1为靶点的抑制剂类新药的临床试验占据绝大多数（91.4%），CTLA抑制剂临床试验仅占3.9%，双特异性靶点PD-L1/TGF-β、PD-L1/CTLA-4、PD-1/CTLA-4新药约占临床试验总数的3%。

　　除了上述三个常见的免疫检查点外，中国的生物医药公司也在积极开发新靶点药物。CD47一直被行业认为是PD-1/PD-L1之后，肿瘤免疫领域的下一个重要靶点。目前，靶向CD47抗体的信达IBI188、恒瑞的SHR-1603处于临床1期阶段。共刺激通路的靶点方面，靶向OX40的信达IBI101，靶向4-1BB的天演ADG106处于临床1期阶段。截止发稿时，丽珠医药申报的靶向OX40的单抗注射液也递交了IND申请，预计很快进入临床研究。

　　在适应症方面，中国特色的癌种是免疫检查点药物热门的治疗领域。国内免疫检查点疗法的207个临床试验中，肺癌、淋巴癌、肝癌、胃癌、食管癌的试验总数排名前列。其中，国内发病率最高的癌种肺癌是研究最多的肿瘤类型，占所有正在进行的免疫检查点药物临床试验总数的近四分之一。这可能和PD-1/PD-L1药物的联合疗法已被临床逐渐认可为非小细胞肺癌的一线治疗有关。

　　目前，国内上市的免疫检查点药物的适应症只有3个，均为国外已经上市的适应症（黑色素瘤、经典霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌）。不过，各家生物医药企业也在全力推进免疫检查点药物用于多个肿瘤适应症的临床研发，其中在肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌等中国高发癌种布局的临床试验占比达到50%，有望满足中国高发病率肿瘤的治疗需求，尽早将这些候选药物带给中国患者。

　　3、 国内研发免疫检查点药物的公司概览

　　目前，国内上市的4款免疫检查点抑制剂中，进口新药和国产新药各2款。在临床研究阶段，国内和国外企业的研发进度也不相上下。按国内试验项目总数计，前10大免疫检查点药物研发企业是：恒瑞（33）、百时美施贵宝 (21)、君实生物 (21)、罗氏 (19)、百济神州 (16) 、信达生物（14）、阿斯利康（8），默沙东（8），基石药业（7），南京顺欣（6）。

　　由Table 4可见，第一梯队免疫检查点药物研发企业在适应症上采取全面布局，重点投入的策略。各个药企均投入高发病率、市场需求大的癌肿（如肺癌）。由于肺癌同类产品较多，市场竞争激烈，药企同时也积极探索竞争相对较少的“冷门”癌肿。

　　以单个产品来看，正在进行临床试验项目数最多的TOP5免疫检查点新药是：恒瑞的卡瑞利珠单抗（30），君实的特瑞普利单抗（21），罗氏Atezolizumab（19），百时美施贵宝的Nivolumab（18），百济神州的替雷利珠单抗（16）。

　　正在进行3期临床研究项目最多的TOP5免疫检查点新药是：罗氏Atezolizumab（16），百时美施贵宝的Nivolumab（15），恒瑞的卡瑞利珠单抗（9），默沙东的Pembrolizumab（7），百济神州的替雷利珠单抗（6）。如果3期试验顺利，这几款新药有望获批上市，或扩展新的适应症。