中国医学科学院王琳芳院士Nature子刊发表癌症新文章

　　来自中国医学科学院、武汉大学的研究人员证实，RHBDD1通过激活EGFR信号通路促进了大肠癌生长。这一研究发现发布在8月24日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

　　中国医学科学院的王琳芳（Linfang Wang）院士、宋伟（Wei Song）博士及武汉大学的张晓东（Xiaodong Zhang）教授是这篇论文的共同通讯作者。王琳芳院士在生化科研与教学领域中耕耘四十余年，长期致力于蛋白质结构与抗原性关系的研究。张晓东教授的主要 研究领域是以体细胞、斑马鱼、小鼠和大鼠基因敲除/敲入技术为主要研究方法，从分子水平探讨肿瘤的发病机理, 研究相关基因作用途径和寻找理想的分子靶标。

　　大肠癌是全球第三大男性及第二大女性常见癌症，是第四位的癌症相关死亡原因。近年来这一领域取得了许多令人鼓舞的研究成果，但对于结肠中肿瘤形成及局部肿瘤生长的分子机制仍知之甚少。

　　转化生长因子α (TGFα)属于表皮生长因子(EGF)家族成员，它是表达 于细胞表面的一种I型跨膜蛋白，可被跨膜蛋白酶裂解及激活。以往的研究表明，在哺乳动物中TGFα由TNF-α转化酶(TACE)介导激活。活化的 TGFα与它的受体EGFR结合激活EGFR信号通路。研究证实，TGFα是恶性进展过程中癌症异常生长的重要决定子。过表达TGFα的转基因小鼠显示某 些组织增生及恶变。尽管它在肿瘤进展中起着重要作用，当前尚未完全了解TGFα赋予肿瘤细胞生长优势以及TGFα在肿瘤细胞中激活的机制。

　　Rhomboid家族蛋白是一类从细菌到人类进化上保守的膜内丝氨酸蛋白酶。Rhomboid-1是该家族目前研究最清楚的一个成员，在果蝇中 Rhomboid-1可以裂解TGFα样配体Spitz来调控EGFR信号。在秀丽隐杆线虫中，rhomboid同系物ROM-1也与EGF样配体 Lin-3蛋白水解释放有关。然而，在哺乳动物中大多数现有数据均显示，EGF家族配体裂解和释放主要是由ADAM家族非金属蛋白酶完成。 Rhomboid在果蝇和哺乳动物中是否发挥了相似的重要作用是一个有待解决的重要问题。与早期的研究报告相反，近期有研究报道rhomboid -like 2 (RHBDL2)可以裂解EGF，促进了其分泌，并触发了EGFR激活。这是首个证据表明，哺乳动物rhomboid蛋白酶直接参与了EGFR信号。此 外，EGFR过度活化与许多的癌症有关联，有研究报道RHBDF1和RHBDD2等rhomboid蛋白也在人类癌症中高度表达。这些研究表明了在哺乳动物中rhomboids、EGFR信号和癌症之间有可能存在关联。

　　在这篇新文章中研究人员调查了RHBDF1在大肠癌中的致癌作用，证实RHBDF1在大肠癌患者中高水平表达且与生存密切相关。他们观察 到，RHBDD1失活可减少肿瘤细胞生长。进一步的研究表明，RHBDD1与proTGFα互作，诱导了ADAM非依赖性裂解及分泌proTGFα。分泌 的TGFα则进一步触动激活了EGFR/Raf/MEK/ERK信号通路。最后，他们在一种大肠炎相关大肠癌小鼠模型中进一步证实了RHBDD1表达与 EGFR/Raf/MEK/ERK信号通路呈正相关。

　　这些研究结果提供了证据证实，RHBDD1在大肠癌中发挥了促生长作用，这或可帮助开发出一些新的肿瘤生物标志物或是抗肿瘤疗法。