科学家首次实现跨膜荧光激活蛋白从头设计

记者20日从西湖大学获悉，该校未来产业研究中心、生命科学学院、西湖实验室卢培龙课题组首次实现跨膜荧光激活蛋白的从头设计，这也是首个通过人工设计得到的、能够精确结合特定小分子的跨膜蛋白。相关研究成果当天在线发表于《自然》杂志。

跨膜蛋白承担着细胞内外物质交换与信息传递的重任。“人类基因组中，超过四分之一的蛋白质为膜蛋白，人体的视觉、听觉、触觉、味觉和嗅觉均依赖其发挥作用。”卢培龙介绍，目前世界上约一半的现代药物都以膜蛋白为靶标分子。在此背景下，人工设计膜蛋白成为极具价值的研究方向。

该项研究于2019年开启，旨在从头设计一种能够特异性地结合某种小分子的跨膜蛋白。课题组选定名叫HBC599的荧光基团作为结合目标。这种荧光基团在游离状态下不发光，只有当以特定姿态被稳定结合，才发出荧光。

研究过程困难重重。“因为小分子结合蛋白对精度的要求极高，成功的设计与失败的设计之间，有时只有0.1纳米的偏差。”课题组成员、论文第一作者朱璟熠说。

研究人员耗时3年不断进行实验，终于成功构建出能与HBC599荧光基团强力结合的结构，其荧光亮度是这种荧光基团游离状态的上千倍。此后，研究团队又花费1年时间，调整蛋白表面性质，成功获得“跨膜”版本的荧光激活蛋白，其荧光亮度提升至荧光基团游离状态的1600倍。

在此基础上，课题组试图对跨膜蛋白实验结构进行解析，以证明其和设计模型是一致的。由于蛋白过小，超出冷冻电镜解析极限，解析工作面临巨大挑战。不过，卢培龙凭借此前积累的经验，想到通过蛋白质设计方法将蛋白变大的创新思路。经过努力，课题组终于成功解析出设计蛋白与荧光基团复合物的高分辨率冷冻电镜结构，证实其与设计模型高度一致。

“首次实现跨膜荧光激活蛋白从头设计，为后续膜蛋白设计研究提供了宝贵经验和方法。”卢培龙表示，这项科研成果在膜成像、跨膜传感器、跨膜物质传输等领域具有广阔的应用前景。