中国科学家发现延缓受损神经退化新机制

　　 中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心方燕姗团队与香港科技大学刘凯团队、暨南大学李昂团队合作，首次发现Vps4蛋白在神经损伤中的重要作用，揭示了Vps4和内吞体分选转运复合物 (ESCRT) 具有调控神经束中自噬水平的功能，并运用多种神经损伤模型充分证明了提高神经元中Vps4水平可以明显延缓受损神经的退化，为治疗神经损伤和神经退行性病变带来了新希望。该研究成果日前发表在《科学进展》（Science Advances）。

　　“神经轴突退化”(axonal degeneration) 是急性神经损伤和“阿尔茨海默病”、“帕金森病”“渐冻人症”等多种慢性神经退行性疾病的重要病理变化之一。

　　方燕姗告诉《中国科学报》记者，神经轴突退化类似神经轴突在细胞和分子水平上的一种“自杀”过程。具体而言，在神经损伤中，远离神经元胞体的神经纤维会逐渐发生肿胀，继而发生串珠样、碎片样改变，最终被周围的神经胶质细胞和巨噬细胞吞噬清理，这个类似“自杀”的过程在学术上被称为“沃勒变性”(Wallerian degeneration)。

　　到底哪些未知的关键基因和分子机制介导了神经损伤中“死亡”信号的转导，并最终导致神经轴突“沃勒变性”一直是神经损伤领域里鲜有突破的重要科学问题。

　　研究人员通过基于果蝇模式动物的大规模遗传学筛选实验发现了维持神经轴突完整性的关键基因——ESCRT复合物基因Vps4。研究表明，神经损伤引起Vps4蛋白水平迅速下降，造成ESCRT复合物功能异常，导致神经轴突自噬清理障碍。

　　方燕姗解释道：“自噬就像是‘清道夫’的工作，通过溶酶体将细胞中错误折叠蛋白、受损细胞器等进行吞噬、清除和降解，这个功能对于维持神经元生存和正常功能至关重要，尤其是与多种人类神经退行性疾病密切相关。”该研究显示，神经损伤后“清道夫”出现清理障碍，“垃圾”在神经纤维中不断堆积，进而导致“沃勒变性”。而研究人员在多种不同的神经损伤模型中提高Vps4蛋白的表达水平，“清道夫”工作效率显著提高。方燕姗表示，目前实验通过提高Vps4一定的表达量可以延缓受损神经退化3天左右。这就能解释神经损伤中所谓的自噬水平“升高”，事实上是 Vps4蛋白下降造成的“自噬清理障碍”，“清道夫”效率低下导致的“垃圾”堆积。这也给神经损伤的治疗提供新思路，就像是“大禹治水，疏胜于堵”。

　　专家认为，Vps4新机制的发现，打破了以往认为只有Nmnat酶和NAD+相关通路可以有效阻止受损神经退化的论断，为理解神经轴突“沃勒变性”分子调控机制迈出了“重要的一步”。

　　“未来，沪港粤三地的研究团队将继续寻找阻止Vps4蛋白迅速降解的有效方法，以期实现更强的神经保护作用”，方燕姗如是说。