中山大学JBC解析抑癌miRNA

　　AKT信号在星形细胞瘤的进展过程中，起着重要的作用，但是AKT组成性激活的根本分子机制，仍然没有得以阐释。越来越多的研究报道称，microRNAs通过直接靶定多个致癌基因或肿瘤抑制基因，参与星形细胞瘤的恶性行为。最近，来自中山大学的研究人员在国际学术期刊《Journal of Biological Chemistry》发表一项研究表明，miR-542-3p在 星形细胞瘤进展过程中充当一个负调节因子，miR-542-3p下调有助于AKT信号的异常激活，从而显示，miR-542-3p可能是高级星形细胞瘤的 一个潜在治疗靶点。中山大学第一附属医院的张恒，和中山大学中山医学院热带病防治研究教育部重点实验室的吴珏衍，是本文的共同通讯作者。

　　星形细胞瘤是最常见的原发性成人恶性脑肿瘤，患者的中位总生存时间仅14.6个月，比低等级疾病的预后结果更差。高级别星形细胞瘤目前的治疗方法包 括手术、放疗和化疗，大多都是不成功的，主要是由于肿瘤细胞的高度侵袭性。此外，移除浸润在脑组织周围的肿瘤细胞，几乎是不可能的，从而导致术后不久的肿 瘤复发和进展。

　　值得注意的是，恶性胶质瘤（是星形细胞瘤最侵袭性的形式）患者，具有90%以上的复发率，复发患者的中位生存时间低至4到6个月。因此，理解分子基础、并确定引发星形细胞瘤侵袭性的关键分子，将有助于提供潜在适用的治疗药物，并改善星形细胞瘤患者的治疗效果。

　　越来越多的证据表明，蛋白激酶B（AKT）通路，在星形细胞瘤的侵袭行为中，起着关键的作 用。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在星形细胞瘤中是组成性激活的，并与这种疾病患者的不良预后密切相关。AKT的活性增加，可促进侵袭性恶性胶质瘤细 胞的恶性行为，并且AKT的下调可大量地抑制恶性胶质瘤细胞的侵袭。

　　最近，科学家们认识到，microRNAs通过直接结合靶mRNA的3’UTRs，在蛋白质表达的调控过程中发挥重要作用，从而导致它们的转录后抑 制。microRNAs的异常表达，已被确定在各种人类肿瘤中发挥致癌或抑癌因子的作用，从而展示出非常有前景的抗癌潜力。据报道，miR-542-3p ——位于Xq26.3，在非小细胞肺癌和乳腺癌中是下调的，可分别直接靶定生存蛋白或血管生成素-2，从而导致生长停滞和血管生成抑制。

　　在这项研究中，研究人员发现，在恶性胶质瘤细胞系和星形细胞瘤组织中，miR-542-3p的表达是下降的，miR-542-3p表达水平降低，与 高的组织病理级别和星形细胞瘤患者不良预后有关。外源性miR-542-3p不仅通过靶定AKT1，而且通过直接下调其两个重要的上游调控因子（ILK和PIK3R1），抑制恶性胶质瘤细胞侵袭。值得注意的是，过度表达的miR-542-3p可降低AKT1磷酸化，并且，直接或间接地抑制核转位和β连环蛋白的反式激活活性，以行使其抗侵袭作用。

　　此外，miR-542-3p表达水平与AKT活性、以及人类星形细胞瘤样本中的ILK和PIK3R1水平呈负相关性。这些研究结果表明，miR -542-3p在星形细胞瘤的进展过程中充当一个负调节因子，miR-542-3p的下调有助于AKT信号的异常激活，从而显示，miR-542-3p可能 是高级别星形细胞瘤的一个潜在治疗靶点。