为什么“检查点抑制剂”如此难以超越？

　　正在进行的ASCO年会报道了大量新数据，有近6000个摘要。但是除少数特例外，无论从患者、医生，还是制药企业、副总统的角度看，检查点抑制剂是当今肿瘤治疗和新药开发的绝对主角。即使免疫疗法中除了CAR-T外，检查点抑制剂（包括PD-1、PD-L1、和CTLA4抗体）也是唯一能真正带来深度持久应答的疗法。和只在血液肿瘤有效的CAR-T不同，PD-1抑制剂多种实体瘤和血液肿瘤显示疗效。而其它免疫疗法如疫苗、免疫激活剂如OX40激动剂、免疫微环境调控剂如IDO抑制剂到目前为止尚未显示能挑战检查点抑制剂或显著扩大检查点抑制剂的应答人群。为何检查点抑制剂如此难以超越？

　　最根本的原因是我们对免疫疗法的理解还处于早期。我们即不明白为何OX40激动剂效果一般，也不明白为何检查点抑制剂如此有效。这如同要超越上一个乐透奖中奖者，他自己也不知如何超越自己，他中奖那次买的其它号和中奖号码几乎没有任何关联，并非还有五张只差一个数的号码。2004年自然杂志的一篇文章把免疫疗法列为制药工业诸多hype之首，直到2012年Opdivo的肺癌数据出来之前没几个人相信PD-1能成气候，整个行业对免疫疗法的了解可见一斑。虽然过去几年我们有了长足进步，但在预测新疗法临床应答上仍然没有本质突破，对于已知检查点抑制剂也没有太好的办法通过生物标记预测应答人群。

　　检查点抑制剂理论上通过激活免疫系统杀死肿瘤细胞，但是临床前模型PD-1和CTLA4抑制剂抑制肿瘤增长活性并不突出。即使按激活免疫系统的一些指标如细胞因子合成、分泌，这些检查点抑制剂也不是最好的。缺乏可靠的临床前模型是免疫疗法开发的一个练门。虽然没有任何疾病的临床前模型是完全可靠的，但如果可靠性达不到一定的临界值，通过临床试验筛选药物经济上不可持续。

　　已经拥有检查点抑制剂的几个企业都是财大气粗的大药厂，每家现在正在进行的组合疗法都几十上百。这一是令其它免疫疗法临床试验的病人招募更加困难，延长开发时间，变相增加成本。另外这些组合令后来的疗法门槛更高，也增加竞争难度。CD38和Claudin18.2抗体的成功似乎说明抗癌不仅是眼前的免疫疗法，远方还有很多未知机理等待我们开发。