为何数百种癌症突变共享一个致命弱点？洛克菲勒大学新工具揭晓答案

PerturbFate：破解复杂疾病基因密码的新钥匙

癌症和神经退行性疾病通常始于基因错误。但即使科学家识别出相关基因，将这些知识转化为有效治疗方案仍然极为困难。许多此类疾病与分布在不同生物通路中的数百种突变有关，难以理解它们如何共同驱动疾病。洛克菲勒大学的研究团队开发了一款强大的新工具——PerturbFate，有望改变研究人员应对这一挑战的方式。

该技术平台发表于《自然》（Nature）期刊，能够系统性地追踪与疾病相关的基因变化如何改变细胞，并识别这些变化最终汇聚的位置。通过在单细胞水平上观察基因调控随时间的变化，研究团队发现了许多不同突变所共同依赖的共享调控枢纽。以黑色素瘤耐药性为测试案例，研究人员证明靶向这些共同控制点可以帮助克服多种遗传原因导致的耐药性。

领导该研究的Junyue Cao教授表示："我们在这里聚焦于癌症耐药性，但这篇论文真正出发于一个更宏观的问题：一旦你知道某种疾病与数百个基因相关，你如何设计一种疗法来靶向它？我们想知道，所有这些不同的基因是否可能通过某些共享的下游信号传导来介导，而我们可以发现并靶向这些信号。"

基因测序和筛查技术的进步使科学家能够识别大量与疾病相关的突变，但这也带来了新的重大挑战。疾病相关基因在细胞内往往执行非常不同的功能，包括控制基因活性和管理细胞信号通路。由于这种复杂性，设计能同时应对多种突变的治疗方案一直十分困难。

Cao推测，这些看似无关的突变可能并非独立作用，而是汇入共同的下游程序，最终决定细胞的行为方式。如果这一假设成立，科学家就无需分别靶向每一个突变，而可以专注于控制疾病进程的共同调控节点。

为实现这一目标，团队需要一个能够同时比较多种基因扰动、并详细监测每种扰动如何重塑细胞的系统。现有技术只能捕捉部分信息，通常每次只能测量一层细胞活动，或无法追踪基因活动随时间的动态变化。

研究生Zihan Xu开发了PerturbFate以克服这些局限。该平台通过同时追踪DNA可及性和RNA产生，使研究人员能够实时观察不同基因扰动如何改变细胞。由于这些测量在同一单细胞内完成，系统可以揭示控制细胞行为的基因网络，并识别不同突变产生相同下游效应的位置。

为测试该平台，研究人员以黑色素瘤为研究对象——许多不同的突变都可导致对治疗的耐药性。团队选取了143个此前与黑色素瘤药物Vemurafenib耐药性相关的基因，并在黑色素瘤细胞中系统性地将其逐一关闭。

PerturbFate随后监测每种扰动如何随时间改变细胞行为。通过标记新产生的RNA，研究人员能够将新鲜的基因活动与较旧的分子信号区分开来。单细胞分析还使他们能够追踪哪些基因处于活跃状态、哪些DNA区域变得可及，以及这些变化如何演变。

在分析超过30万个细胞后，研究人员发现许多不同的突变一致地将黑色素瘤细胞推向相同的耐药状态。当团队靶向驱动该状态的共享调控控制点时，耐药性显著下降，提示了一种有前景的联合疗法策略。

研究还揭示了一个重要细节，涉及中介体复合物（Mediator Complex）——一种帮助调节基因活性的细胞结构。研究人员发现，破坏该复合物的不同部分可以通过完全不同的生物途径触发耐药性。尽管途径不同，这些通路最终仍汇聚于同一个黑色素瘤生存信号——VEGFC。

当研究人员阻断VEGFC时，耐药的黑色素瘤细胞便无法继续生长。这一发现表明，即使是高度复杂的遗传性疾病，也可能依赖于可被治疗性靶向的共同脆弱点。

核心技术指标：
分析细胞数：超过300,000个
测试基因数：143个黑色素瘤耐药相关基因
关键发现：多突变汇聚于VEGFC信号通路
靶向后效果：耐药性显著下降
工具状态：已开源，可公开获取

（本文基于洛克菲勒大学2026年5月21日发布在ScienceDaily上的研究报道撰写，原文 DOI: 10.1038/s41586-026-10367-0）