从线粒体代谢的角度揭示肝癌靶向治疗耐药的机制

　　肝癌是全球范围内致死率第四的恶性肿瘤，肝细胞肝癌是其中最主要的一种组织类型，治疗异常棘手。近些年来，肝细胞肝癌的治疗虽渐现曙光，但仍然面临着严峻的挑战。曙光之一来自靶向药物。许多研究发现，靶向药物能显著延长肝细胞肝癌患者的生存期，但靶向药物临床应用中，容易存在耐药现象。耐药正是严峻的挑战之一。

　　索拉菲尼是第一个应用于肝癌治疗的临床靶向药物，临床应用时间最长，经验最丰富，同时也是耐药出现最多，研究最广的靶向药物，其耐药形成与维持的机制复杂。人们很早就发现，肿瘤在形成过程中存在特殊的异常代谢模式，被称为 Weinberger 现象。近些年研究表明，代谢重编在肿瘤对药物治疗的反应中扮演了重要角色，而细胞内氧化还原的平衡是代谢中的重要组成部分，其是否参与索拉非尼耐药形成是未知而重要的问题。

　　来自浙大医学院附属邵逸夫医院的蔡秀军教授领导的研究团队近期发现氧化还原代谢可重塑肝细胞肝癌对索拉非尼的药物反应，是耐药形成的重要环节之一。

　　该研究从线粒体代谢的角度揭示了肝癌靶向治疗耐药的机制，以封面亮点的形式发表在 Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=13.493）杂志上。

　　既往研究发现索拉非尼可以通过作用于线粒体 ETC 复合物，增加细胞内 ROS 水平，诱导细胞凋亡的发生，提示耐药细胞首先需要克服细胞内 ROS 水平的升高。在这项研究中，研究团队发现在同样浓度的索拉非尼处理条件下，耐药细胞中 ROS 水平较野生型细胞明显降低，这支持了细胞内 ROS 平衡调节参与索拉非尼耐药发生的猜想。由于线粒体是细胞内 ROS 的重要来源，研究小组进一步探究了线粒体在其中的作用。

　　通过对线粒体功能，形态的观察，发现耐药细胞中线粒体形态较野生细胞更为完整，但线粒体数量明显下降。研究团队猜测，是否是耐药细胞中，线粒体自噬水平增强，导致线粒体数量下降，并维持线粒体稳态，从而参与耐药形成过程？但后续的研究结果提示耐药细胞中线粒体自噬水平较野生型细胞下降。

　　于是，研究团队进一步推测，以上表现是否是由耐药细胞中线粒体生成减少导致？通过检测线粒体生成的关键蛋白（PGC1α 和 PGC1β）的表达水平，研究团队发现 PGC1β 蛋白水平在耐药细胞中明显下降。在耐药细胞中过表达 PGC1β 蛋白水平，能显著增加细胞内 ROS 水平。以上结果提示，PGC1β 蛋白水平降低，能减少线粒体合成，从而减少细胞在索拉非尼处理下的细胞应激，减少细胞内 ROS 的产生。

　　进一步研究发现，泛素  -蛋白酶系统参与 PGC1β 蛋白水平调节，并受到蛋白 UBQLN1 的调控。UBQLN1 参与调控细胞内泛素化降解过程，在神经退行性疾病与肿瘤中都有重要作用。UBQLN1 的功能多样，通过多种机制参与上述过程：UBQLN1 可以结合发生泛素化修饰的蛋白，促进后者通过蛋白酶体途径降解；UBQLN1 也可以增加蛋白上的泛素化水平。更有研究发现，UBQLN1 甚至可以稳定某些具有特殊结构的蛋白。

　　在这项研究中，研究团队发现 UBQLN1 可以促进细胞内 PGC1β 蛋白降解，从而参与索拉非尼耐药的发生。重要的是，此研究发现耐药细胞中上调的 UBQLN1 可介导 PGC1β 泛素化非依赖的蛋白降解，从而对线粒体与氧化还原代谢进行重塑，提示了对 UBQLN1 的进一步改造有望开发类似 PROTAC 的新型蛋白靶向降解策略。

　　综上所述，研究团队发现了肝癌索拉非尼耐药时线粒体生物合成水平降低，从而维持了肿瘤细胞内较低的活性氧自由基压力，帮助肿瘤细胞在索拉非尼靶向治疗中更好地存活下来，从肿瘤能量代谢及氧化还原重编程角度揭示了肝癌靶向治疗耐药的内环境机理，对新型治疗策略的开发以及靶向治疗疗效的监控提供新思路和新依据，具有较强的临床转化前景和价值。

　　蔡秀军教授是论文的通讯作者，徐俊杰博士后为论文的第一作者。该项研究受到国家重大科研项目、国家自然科学基金项目、浙江省重点研发计划、中国博士后科学基金项目等资助。