以色列口服胰岛素梦想：不用注射的胰岛素

　　大型制药企业在胰岛素新制剂研究开发方面投入巨大预算。大部分项目都以失败告终，理想的给药途径还是口服制剂，就像维生素或阿司匹林那样每天服用。

　　现在，还很不起眼的一家以色列生物技术企业，正在默默地进行一系列早期阶段试验，它将成为世界首个开发胰岛素口服药丸的公司，实现不仅是数百万糖尿病患者，而且是许许多多富有竞争力的财大气粗的制药公司的梦想。

　　Oramed制药公司，这家2006年创立的给药技术创新企业，刚刚获得FDA批准将其研究的新药口服胰岛素胶囊ORMD-0801运至Ⅱ期临床试验地点。它的临床试验申请上个月才提交，进展如此神速令人叹为观止。这项研究将包括147名2型糖尿病患者，之后计划开始一项更大规模的临床试验，该口服药丸采用一种ZL的制剂技术。

　　一项涉及病情比2型患者加重的8名1型糖尿病患者参与的早期使用数据，已在4月底召开的2013年全球糖尿病峰会报告，显示每日服用三丸，患者原本未获控制的血糖水平明显稳定。其安全性和耐受性均已在132名1型和2型患者身上被证实，ORMD-0801降低整体血糖水平，而没有引起任何严重的低血糖事件。

　　口服优势

　　口服胰岛素相比注射给药自然具有巨大优势，后者产生疼痛，有依顺性问题，使用不便和有时(注射)显得尴尬。口服胰岛素必须不受胃酸影响，未经降解进入肝脏，模拟胰岛素在体内分布和进入血流，最终到达器官。注射胰岛素进入体内时产生高峰和低谷浓度，从而导致低血糖和高血糖风险，有时需要医疗护理。

　　Oramed公司已成功找到一种在消化过程中抗失活的化合物，能完好无损地穿过肠壁，并传输合适的治疗剂量。所用的原材料都是已知的，不需要FDA作为新化学实体另行审批。这些辅料成分能保护口服胶囊内容活性成分，适时将之释放通过肝门静脉进入肝脏和身体循环。

　　大公司过去一直在尝试创建一种方法不用注射来控制胰岛素。最大的成果是辉瑞的胰岛素吸入剂Exubera(人胰岛素粉雾剂)，用于1型和2型糖尿病患者，在2006年获准。除了有咳嗽和喉咙痛副作用外，每6个月必须作肺部检查，这也给患者带来不便，费用却是注射用胰岛素的3倍。事实上，该产品对许多1型糖尿病患者没有效果，辉瑞没有料到患者会讨厌使用。其给药器具似大手电筒，剂量很难正确掌握。由于胰岛素注射针的改进，使用时已几无痛感。辉瑞挑战胰岛素注射，曾一度被认为可带来20亿美元销售额的Exubera业绩一蹶不振。

　　而后，Mannkind公司没有放弃吸入型胰岛素开发，在Afrezza项目继续投入数10亿美元，它较Exubera体积小，更易使用。但它并非没有问题——2010年1月，FDA拒绝通过其吸入器的审查，因为该公司没有提供足够的数据升级设计。2011年，FDA更以性能数据不明确——如何使用、标签说明、包装-运输-储存和安全性信息不完整等等原因拒绝了Mannkind公司申请。花费20多亿美元试图将Afrezza推上市场，遭此厄运实在是Mannkind公司始料未及的。

　　相继失败

　　若干胰岛素制剂的失败，令药物制造商转向使胰岛素注射剂能够维持更长时间，从而减少注射次数。FDA表露了担忧，最近向糖尿病药物市场巨子诺和诺德发出信函。

　　今年早些时候，FDA拒绝批准这家丹麦公司的每日注射一次的胰岛素Tresiba(超长效基础胰岛素类似物)，因为它有心脏风险，这对糖尿病药物收入占据80%的诺和诺德是沉重打击。更糟糕的是该公司今年不能提供数据，2014年也希望渺茫，它还迫切需要与对手赛诺菲及其重磅炸弹产品来得时竞争。假定新的临床试验病人招募迅速完成，并且没有新的问题出现，数据补充可能会也要推迟到2015年。Tresiba现在只在欧洲和日本市场销售。

　　能够有一种口服药物对诺和诺德而言至关重要的，自2010年起它已与Emisphere技术公司开展合作，开发其GLP-1受体激动剂口服制剂，最近修订并加速了许可协议，使用Emisphere公司的Eligen技术，先行支付后者1000万美元，而非以Ⅱ期和Ⅲ期阶段性付费形式。5年前签署的协议使开发进度远远落后于Oramed公司的ORMD-0801。

　　形势对Oramed公司似乎十分有利，近年报道一些较新的糖尿病药物与癌症有牵连。早在2007年，FDA开始听到处方Byetta的医师报告胰腺炎，一种GLP-1(胰高血糖素样肽-1)受体激动剂百泌达，由施贵宝和开发者Amylin制药公司销售。两年后，默沙东销售额达40亿美元的捷诺维，也接着中枪，这两种药物被今年3月《美国医学协会杂志》“指名道姓”，称它们使胰腺炎的风险增加一倍，胰腺炎是胰腺癌的前兆。

　　公认安全

　　一项糖尿病药物和癌症风险名为UCLA的研究发表之后，诺和诺德的诺和力也进入FDA视野，它也属于模拟进食后身体自然产生的刺激胰岛素释放的激素类药物。今年4月，先前使用过捷诺维、Byetta和Victoza的患者提起一项诉讼。Oramed公司取得可喜进展可谓适逢其时。

　　对Oramed公司而言，最大的悬念是它的新药能否对大部分患者有效，现有的临床数据具有统计显着性。口服胰岛素否会因为基质而产生毒性?这种风险几乎不存在，因为Oramed公司中所用的吸收促进剂和降解抑制剂均是美国FDA认可的GRAS(公认安全)化合物。

　　自1982年礼来推出了第一个生物工程人胰岛素产品优泌林以来，制药厂商一直在“寻找”口服制剂。Oramed公司取得了糖尿病治疗领域30年来的突破性进展。鉴于当前 FDA高度重视创新，该公司递交的ORMD-0801新药申请应该获得FDA差别化对待，从其迅速获准进入临床就可看出端倪。

　　现在，还很不起眼的一家以色列生物技术企业，正在默默地进行一系列早期阶段试验，它将成为世界首个开发胰岛素口服药丸的公司，实现不仅是数百万糖尿病患者，而且是许许多多富有竞争力的财大气粗的制药公司的梦想。