偷渡突破血脑屏障有很好的应用前景

　　脑屏障包括血脑屏障和血脑脊液屏障，血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，血脑脊液屏障是指脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障。血脑屏障够阻止潜在有害物质由血入脑，血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易，有快有慢，有些则完全不能通过。血脑屏障这种有选择性的通透特征就是由血脑屏障完成的，血脑屏障的这种功能在高效完成大脑能量氧气供应和排除废物二氧化碳的同时，能避免血液中有害物质如细菌病毒和毒素等对大脑的侵害，保持脑组织内环境稳态，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要意义。但血脑屏障的存在限制了许多药物有效进入中枢神经系统，这一问题也一直让科学家头疼不已，也因此有科学家试图解决这个难题。

　　最近用猴子作为研究对象，科学家设计了一种可以降低脑β淀粉样蛋白的系统，β淀粉样蛋白在大脑内积聚形成斑块是老年性痴呆产生的重要原因。一般来说，血脑屏障对大分子的限制最明显，而许多药物恰好就是大分子。

　　过去科学家设计过许多跨越血脑屏障的方法，例如纳米颗粒、直接脑内注射、超声驱动的微气泡。但是没有一种能在临床上广泛应用。

　　南旧金山生物技术公司Genentech的神经生物学家Ryan Watts等最新的设计是利用一种蛋白质协助，这种蛋白质是转铁蛋白。转铁蛋白分布在血管表面，能将铁离子送到脑内。实际上，转铁蛋白就是一种专门运输铁离子到大脑跨血脑屏障运输体。

　　研究小组制造了一种抗体，这种抗体有两个结合端，其中一个结合转铁蛋白，这样的设计可以依靠转铁蛋白将BACE1偷渡到脑内。抗体另一个结合端可以结合一种酶β-secretase 1(BACE1)，BACE1是能产生β淀粉样蛋白的关键，设计的另一个重点是这种抗体和转铁蛋白的结合力要远小于和BACE1的结合力，这样能在脑内和转铁蛋白脱离，这种抗体和BACE1结合能阻断后者的活性，减少β淀粉样蛋白的产生，达到治疗痴呆的目的。总之，这种新策略就是利用转铁蛋白的转运作用将一种治疗性抗体运输到大脑内。

　　2011年，Genentech公司开始这一项目研究，用可表达人类BACE1的小鼠进行研究的结果十分令人兴奋，一次注射就可以将β淀粉样蛋白的水平降低47%。但是2013年，这一项目遇到滑铁卢，因为学者们发现这种抗体会攻击未成熟红细胞，这种细胞膜上也存在转铁蛋白，提示这种抗体可能具有毒性。

　　发表在《科学转化医学》的最新研究，科学家调整了抗体和转铁蛋白的结合强度。用小鼠和食蟹猕猴进行研究发现，这种抗体能顺利进入大脑，并有效降低血浆中淀粉样蛋白的水平50%以上，抗体对猴红细胞似乎没有影响，不过是否对老年性痴呆确实有治疗作用目前仍然无法确定，因为这些猴子并不会像人类那样产生淀粉样蛋白斑块和痴呆样行为。

　　BACE1已经成为治疗老年性痴呆的流行靶点，许多大型药物公司如默克公司、礼来制药和阿斯利康都已经开展了阻断该酶的小分子药物临床研究，大分子抗体药物往往对肝脏等器官的毒性更小，因此有更好的应用前景。