儿童双侧威尔姆斯肿瘤的遗传与表观遗传机制解密

揭示儿童肾癌易感性的遗传机制

威尔姆斯肿瘤，又称为肾母细胞瘤，是一种主要影响儿童的罕见肾癌。儿童被诊断出患有威尔姆斯肿瘤的平均年龄取决于一个或两个肾脏是否受累。如果一侧肾脏受累，通常在42-47个月时被诊断出患有单侧威尔姆斯肿瘤。如果两侧肾脏受累，通常在30-33个月时被诊断出患有双侧威尔姆斯肿瘤。威尔姆斯肿瘤的大多数病例是偶然发生的。它们是在出生后通常发生的肾脏细胞中的突变结果。现在，圣裘德儿童研究医院的科学家们已经确定了导致双侧威尔姆斯肿瘤易感性的遗传和表观遗传机制。

这项研究发表在《自然通讯》上，题为“儿童肾病学协作组AREN18B5-Q患者中双侧威尔姆斯肿瘤易感性的遗传和表观遗传特征”。

研究人员写道：“双侧威尔姆斯肿瘤的同步发展表明存在潜在的（表观）遗传易感性。”“在这里，我们使用全外显子或全基因组测序（n=85来自61名患者的肿瘤，与配对的血液DNA），RNA测序（n=99肿瘤）和DNA甲基化分析（n=61外周血液，n=29非患病肾脏，n=99肿瘤）评估了68名患者的这种易感性。”

当威尔姆斯肿瘤仅发生在一个肾脏时，外科医生可以切除整个器官。但对于双侧威尔姆斯肿瘤，切除两侧肾脏将消除肾脏功能。相反，患者首先需要化疗，以尽量缩小肿瘤的大小，然后进行保留器官的手术，以切除肿瘤而不切除整个肾脏。

圣裘德医院外科系的合作通讯作者安德鲁·墨菲（Andrew Murphy）博士说：“我们在圣裘德看到了很多双侧威尔姆斯肿瘤的患者，提供这些保留器官的手术，以便患者不会依赖透析并需要肾脏移植。”“这意味着我们也有幸获得了患者组织样本，以使我们进行这项研究，以确定不同易感模式的相对频率。”

研究人员收集了在圣裘德接受治疗以及在儿童肿瘤学协作组研究AREN18B5-Q中的双侧威尔姆斯肿瘤样本队列。这个队列使研究人员能够进行全外显子、全基因组、RNA测序和DNA甲基化分析，以揭示与易感性有关的因素。

通过他们的分析，研究人员确定了导致患者易感双侧威尔姆斯肿瘤的主要基因组事件。这些包括在血液样本中可检测到的遗传性变异，如WT1、NYNRIN、TRIM28和与BRCA相关的基因。

研究人员还发现了一种引起易感性的表观遗传机制。他们发现11p15.5 H19/ICR1的胚前期（在早期胚胎中形成）高甲基化使患者易感于双侧威尔姆斯肿瘤。

研究人员还发现，在患有双侧威尔姆斯肿瘤的患者的血液中，不仅仅是在肿瘤或非患病肾脏中，都存在11p15.5的高甲基化迹象。这种高甲基化特征的水平高于单侧威尔姆斯肿瘤或健康个体。

合作通讯作者、圣裘德计算生物学系的Xiang Chen博士表示：“意识到同一患者的一对双侧肿瘤几乎没有共享体细胞突变，我们怀疑基因组使患者以不同方式易感于双侧威尔姆斯肿瘤，但需要推动研究，以全面确定它们在大规模队列中的频率和相互作用。”“我们需要通过整合分析来研究遗传和胚后因素，我们现在已经彻底描述了易感事件的格局。”

圣裘德团队的工作支持了镶嵌病理的概念，即这些易感的遗传或表观遗传异常在身体的某些细胞中发现，而在另一些细胞中则没有。根据这一新发现，研究人员已经在探索如何将这些发现纳入下一代威尔姆斯肿瘤合作团体临床试验的设计。

Murphy说：“我们希望一旦建立了这些数据，这些发现将成为治疗反应或预后的前景生物标志物，并可以纳入下一代临床试验。”