免疫疗法与肠道微生物“迎面相撞”，为抗癌开辟新思路

　　经过了几十年的挫折，科学家们终于能有效地应用免疫系统来对付肿瘤，且治愈了肾癌和黑色素，忽略一些失败的案例，我们甚至可以说免疫治疗的时代已经开启了。我们可以用同样的说法来描述人类微生物组，然而人体内数以万亿计的微生物却被我们忽略了几个世纪。不过如今已有研究渐渐揭示了体内微生物的重要性，尤其是它们训练和调整人类免疫系统的能力。

　　如今，“免疫疗法”和“肠道微生物”迎头相撞，擦出了一道令科学家们兴奋的火花。两组科学家研究发现肠道微生物（至少在老鼠体内）显著影响免疫系统对付癌症的能力：这些微生物影响个体对癌症的自然免疫能力以及个体对免疫治疗药物的应答；某些种类的细菌能有效地驾驭个体的抗肿瘤免疫力，这些结果为开发更有效地癌症药物提供了新思路。

　　免疫疗法和肠道微生物结合，抗癌效果更佳

　　2013年曾有两组科学家表明三种癌症药物可调动免疫系统来杀死肿瘤细胞，但这种情况只发生在拥有正常肠道微生物的生物体内。这三种药物通过释放T细胞（一类免疫细胞，可寻找并摧毁包括癌症在内的潜在威胁）来起作用，T细胞通常被其表面的检查点蛋白（checkpoint proteins）缄默。通过抑制这些检查点，药物（如ipilimumab）可移除T细胞的“鼻口”，并释放大量的液体从而破坏肿瘤中的T细胞。

　　但如果没有正常的肠道菌群，这似乎不可能发生。Gustave-Roussy 癌症研究所的 Laurence Zitvogel研究团队试图探究检查点抑制剂药物是否有同样的效果。当研究人员让实验老鼠服用抗生素以破坏肠道原始微生物时，ipilimumab药物失去了其功效，失去了调动正常的T细胞的功能，也无法控制啮齿动物的肿瘤。同样，这种神奇的药物在无菌的啮齿动物身上也起不了作用。Zitvogel在利物浦举行NCRI癌症会议上说，“在无肠道菌群的生物体内，ipilimumab不会产生任何功效。”

　　然而有些细菌的作用比其他细菌更显著。研究人员发现，两个特殊的细菌——多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotamicron，研究得最彻底的肠道微生物）和脆弱类拟杆菌（Bacteroides fragilis，B-frag，一种强有力的抗炎药物）可控制老鼠对ipilimumab药物的敏感性。

　　那么在人类癌症患者身上会发生这种事情吗？为了找到答案，该团队研究了25名晚期黑色素瘤患者，结果表明ipilimumab药物改变了他们的微生物菌群。服用前后，ipilimumab使患者肠道微生物群落结构各异，且每种结构都由不同种类的拟杆菌属主导。当研究人员将服用ipilimumab后的患者微生物菌群移植到无菌鼠体内，这些老鼠对ipilimumab有良好的应答，而移植服用ipilimumab之前的微生物菌群没有这样的效果。因此再次证明了B-frag的重要性：丰度越大，肿瘤越小。

　　那么，为何ipilimumab能刺激微生物的生长进而使其更有效？加州理工大学免疫学者 Sarkis Mazmanian表示，将这些结果用到人体试验之前，还需解决很多问题，但免疫疗法和微生物之间的联系是非常令人兴奋的。”

　　粪便与药物结合，更有效

　　与此同时，芝加哥大学Thomas Gajewski引领的第二组研究团队采取了不同的研究方法，但得出了类似的结果。他们首次注意到两株小鼠菌株对黑色素瘤的反应明显不同。与Taconic Biosciences（TAC）相比，购自 Jackson Laboratory（JAX）的小鼠体内肿瘤侵略性弱些，因为它们可发起更有活力的T细胞反应。

　　当研究人员将这两组小鼠放在一起，这种差异消失了。这又是为什么？因为老鼠倾向于食用彼此的粪便，并吸取彼此的肠道微生物，通过吸取JAX小鼠的微生物，TAC小鼠能更好地控制癌症。当研究人员实施故意转移措施，发现JAX的粪便如同PD-L1一样减缓肿瘤的生长。因此粪便和药物结果，可能效果更佳。

　　这两株小鼠的微生物菌群中有250多个差异微生物，但只有一种——双歧杆菌（Bifidobacterium ，简称Bifs）与抗肿瘤T细胞有关。当TAC小鼠食用可控制肿瘤的JAX小鼠粪便，这种微生物的数量增加了400倍。通过蓄意将双歧杆菌给予老鼠，Gajewski研究团队发现这种行为可提高老鼠生产抗肿瘤T细胞的能力，并控制肿瘤。

　　虽然这两个研究都以小鼠为实验对象，但都暗示了为何少数患者的检查点抑制剂功能可发挥得很好，原因为这部分幸运的人可能拥有使药物更加有效的肠道微生物。如果这些都被证实，那么可通过对患者微生物组进行测序并推断这些微生物对ipilimumab和其他免疫疗法的反应，还可开发出结合药物（药物与B-frag、Bifs、其他免疫刺激微生物、对药物有良好反应的患者的粪便相结合），研究人员表示，“对于一部分人来说，这种药物可能会有更大的效果。”