免疫疗法新突破：影响T细胞组织驻留能力的关键因素

　　感染期或肿瘤生长期，一种名叫CD8+T细胞的特殊白细胞迅速在脾脏和淋巴结内繁殖，并获得杀死患病细胞的能力，随后这些“杀手们”整装待发“空降”到需要它们的地方。

发表文章主要作者（从左到右）：Adam Getzler, Dapeng Wang and Matthew Pipkin

　　找到证据证明杀手们如何“主动”离开大本营并“自愿”留在抗感染/癌第一现场，能为抗癌免疫治疗提供重要线索，然而要想搞清楚这个过程则是一项艰巨挑战。

　　《Nature》杂志发表最新文章，证明Runx3作用于杀伤性T细胞的染色质，指导基因表达使T细胞“自愿”留在实体瘤内。

　　癌症免疫疗法征用杀伤性T细胞抗击肿瘤主要分两种策略：一种是检查点抑制剂解除T细胞抑制，促进它们积极包围更具攻击行为的肿瘤；一种是过继性细胞（adoptive cell）免疫，体外设计改造自身免疫细胞，使其特意性识别和杀伤癌症，然后再注回患者体内。

　　过继性细胞免疫策略对血癌和淋巴系统癌症往往疗效甚好，可是，对实体肿瘤却效用不大。

　　“这是因为使T细胞得以在非循环系统 以外的组织内驻留的基因程序和信号途径我们几乎一无所知，”斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）佛罗里达校区免疫学和微生物学系副教授Matthew Pipkin博士说。

　　为了寻找T细胞在淋巴系统外驻留的关键因素，Pipkin课题组和加州大学圣地亚哥分校的Ananda Goldrath团队合作，比较了从循环系统到非淋巴组织中的CD8+T细胞的基因表达，发现了一长列潜在调控因子。

发表文章主要作者（从左到右）：Justin Milner, Bingfei Yu, Ananda Goldrath，Clara Toma

　　于是，他们采用了可同时筛选成千上万因子实际功能的高通量RNA干扰策略。

　　“我们找到了一个明显不同的表达模式，”Pipkin说。“Runx3得分最高，因此它很可能是T细胞非淋巴组织驻留的关键因素。”

　　研究团队在黑色素瘤小鼠模型中进一步评估了Runx3对白细胞攻击实体瘤的影响。

　　他们发现用于过继性T细胞治疗的肿瘤特异性杀伤T细胞如果过表达Runx3，肿瘤生长就会延缓，小鼠生存期也相应延长。相反，缺乏Runx3的T细胞则显示出比正常T细胞更糟糕的疗效。

　　“这是一个非常令人激动的结果，提高细胞Runx3活性，肿瘤明显变小，生存率也比对照组高，”Pipkin说。

　　这项结果不仅阐明了影响T细胞在实体肿瘤内驻留的关键因素，而且为过继性T细胞疗法的基因编程指明了方向。这意味着，在血癌和淋巴癌中已经展现出良好效果的过继性T细胞免疫疗法（例如CAR-T），也许很快就能在实体瘤治疗领域大展拳脚！