研究发现T细胞受体信号通路强度与肿瘤中T细胞耗竭性分化关系

近日，中国科学院上海营养与健康研究所吕伟研究组联合国内外科研人员，利用免疫缺陷患者来源的T细胞受体（TCR）信号蛋白CARD11突变体，构建Card11不同基因突变型小鼠，揭示了TCR信号通路强度与肿瘤中T细胞耗竭性分化的关系。该研究阐明了肿瘤内持续TCR刺激诱导的T细胞耗竭并非抗肿瘤功能丧失，而是对异质性肿瘤识别的缺陷。这提示，调控CARD11介导的TCR信号强度，能够改变肿瘤微环境中抗肿瘤CD8⁺ T细胞的克隆多样性，增强抗肿瘤免疫应答，为癌症免疫治疗提供新思路。

CD8⁺ T细胞在肿瘤微环境中受到持续的肿瘤抗原刺激，从而分化成耗竭性CD8⁺ T细胞（Tex）。一直以来，耗竭性分化被认为是肿瘤逃逸免疫监视的重要因素。但是，近年来研究发现，Tex具有一定的抗肿瘤能力，但其功能受到肿瘤抗原性低及多种免疫抑制性受体的制约。因此，探讨Tex分化的分子机制对开发更有效的肿瘤免疫治疗策略具有重要意义。

该研究基于携带多种CARD11突变的转基因小鼠建立肿瘤模型发现，CD8⁺ T细胞中TCR下游CARD11信号强度过高阻滞CD8⁺ T细胞在肿瘤微环境中的耗竭性分化；相反，相对温和的TCR信号强度促进Tex在肿瘤中的分化和积累。同时，研究分选小鼠及人非小细胞肺癌肿瘤组织中浸润的CD8⁺ T细胞进行体外杀伤实验，证实了Tex拥有强大的肿瘤细胞杀伤功能。研究对Tex进行单细胞TCR测序发现，Tex群体呈现出高度寡克隆化特征，且其TCR免疫组库的多样性受限，这意味着Tex只能识别有限的肿瘤抗原。由于肿瘤持续突变和进化导致的抗原逃逸，Tex无法有效清除肿瘤。进一步，研究发现，CARD11这一骨架蛋白通过感受上游TCR信号强度来调控TCR复合体在胞内运输与降解，从而决定CD8⁺ T细胞的分化命运。

上述研究揭示了TCR信号强度与Tex分化的负相关性，证明了肿瘤抗原识别多样性受限是Tex无法清除肿瘤的关键原因。

6月18日，相关研究成果在线发表在《自然-免疫学》（Nature Immunology）上。研究工作得到国家自然科学基金等的支持。

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