全新表观遗传分子助力口颌面自身免疫疾病诊治

近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院（以下简称“九院”）口腔外科郑凌艳课题组联合口腔微生态与系统性疾病实验室，原创性地挖掘了介导免疫细胞糖代谢重编程的全新表观遗传分子，为口颌面自身免疫疾病诊治提供了新思路，相关研究发表于《细胞代谢》。

自身免疫疾病是由免疫细胞自发性激活导致的一大类疾病，部分典型的自身免疫疾病均存在一系列口颌面症状，如舍格伦综合征（Sjogren’ Syndrome，SS）、系统性红斑狼疮和自免疫性周围神经炎等。

在九院样本库项目指导下，研究团队构建了较大规模的SS患者临床样本库，收集相关数据。团队比对了SS患者外周血中各类淋巴细胞亚型的表观遗传分子表达，发现组蛋白乙酰转移酶6A（KAT6A）的表观遗传分子与CD4+T细胞的浸润密切相关。

为此，研究人员构建了KAT6A特异性敲除的转基因小鼠，发现KAT6A的缺失会抑制CD4+T细胞的过度增殖和异常分化，并在一定程度上缓解了自身免疫性组织器官损伤。细胞层面，RNA-seq、靶向代谢组学、C13同位素代谢流检测等的结果表明，KAT6A主要影响了CD4+T细胞的糖代谢，进而调控细胞的免疫应答。分子机制上，团队利用ChIP-seq、ATAC-seq和RNA-seq进行多组学联合分析，发现KAT6A影响了多个糖代谢基因启动子H3K9ac和H3K27ac的组蛋白乙酰化丰度，从而决定相关基因的转录活性。此外，团队使用KAT6A的小分子抑制剂，对数个自身免疫疾病模型进行干预，在动物模型中探讨了相关靶向治疗的潜在应用价值。