全球首个XPO1抑制剂selinexor在美国获批在即

　　Karyopharm Therapeutics是一家临床阶段的制药公司，专注于发现和开发针对核转运及相关靶标的首创新型疗法，用于治疗癌症及其他重大疾病。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）肿瘤药物顾问委员会（ODAC）已计划在2019年2月26日召开会议，对该公司已提交的抗癌药selinexor新药申请（NDA）中的数据进行讨论。此次NDA，申请有条件批准selinexor联合地塞米松用于5重难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗。

　　目前，selinexor正在接受美国FDA的优先审查以及欧盟EMA的加速评估，FDA预计将在2019年4月6日做出最终审查决定。在美国和欧盟，selinexor均被授予了孤儿药资格，在美国还被授予了快速通道资格。

　　具体而言，selinexor申请的5重难治MM患者是指既往已接受了2种蛋白酶体抑制剂（PIs）Velcade（bortezomib）和Kyprolis（carfilzomib）、2种免疫调节药物（IMiDs）Revlimid（lenalidomide）和Pomalyst（pomalidomide）、1种抗CD38单克隆抗体药物Darzalex（daratumumab），并且其疾病对至少1种PI、至少1种IMiD、Darzalex及最新接受的疗法难治。

　　selinexor是一种首创（first-in-class）、口服、选择性核输出抑制剂（Selective Inhibitor of Nuclear Export，SINE）化合物。selinexor通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（又名CRM1）发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。

　　selinexor监管文件的提交是基于IIb期临床研究STORM的数据。该研究是一项国际性、多中心、单组研究，评估了selinexor联合低剂量地塞米松的疗效和安全性。该研究入组了122例既往已过度治疗且对5种不同疗法产生耐药的难治性MM患者。研究中，患者接受selinexor（80mg，口服，每周2次）联合低剂量地塞米松（20mg，每周2次）治疗。

　　数据显示，selinexor在这类高度难治性MM患者中具有可预测和可管理的耐受性，安全性研究与以往一致。selinexor与低剂量地塞米松治疗的总缓解率为25.4%，中位缓解持续时间为4.4个月。

　　迄今为止，在临床研究中已有超过2500例患者接受了selinexor的治疗。目前，Karyopharm公司也正在多个中期、晚期临床研究中评估selinexor治疗一系列血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力，包括多发性骨髓瘤（3个临床研究：BOSTON，STORM，STOMP）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（SADAL研究）、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宫内膜癌（SIENDO研究）、胶质母细胞瘤（KING研究）。