全表型关联研究将遗传性癌症基因与其他表型联系起来

　　一项新的全表型关联研究发现，遗传性癌症基因的致病变异可以影响其他恶性但也非恶性的特征。

　　美国国家人类基因组研究所和其他地方的研究人员表示，检查与遗传性癌症基因相关的其他表型可以更好地了解疾病病因并改进治疗方法。

　　正如他们周四在 JAMA Oncology 上报道的那样，研究人员对超过 214,000 名个体的遗传和表型数据进行了 PheWAS，复制了已知的基因表型关联并发现了新的关联。这些新的关联不仅与其他肿瘤疾病有关，还与慢性胃炎或胰腺炎等一系列其他特征有关。

　　NHGRI 的资深作者 Joshua Denny 及其同事在他们的论文中写道：“这些发现表明，EHR 数据集中的 PheWAS 有可能扩大我们对遗传性癌症基因致病和可能致病变异患者的表型和疾病过程的了解。”

　　使用来自三个队列的数据——电子病历和基因组测序队列、英国生物库和遗传癌症登记处——研究人员检查了大约两打癌症相关基因中种系致病或可能致病变异与不同表型之间的关联。该分析包括 BRCA1、BRCA2 和 PTEN 等基因以及 ATM、CHEK2 和 PALB 等基因，并利用参与者健康记录中的 ICD-9-CM 和 ICD-10-CM 代码作为表型。

　　通过他们的分析，研究人员证实了在线孟德尔遗传数据库中记录的 38 种原发基因-癌症关联中的 38 种和近 70% 的基因-表型关联。他们进一步确定了 19 个不在 OMIM 中的新关联，这些关联影响了 13 个遗传性癌症基因。

　　新的关联包括与其他肿瘤疾病的新联系。例如，CHEK2 中的致病性或可能致病性变异与白血病和浆细胞肿瘤有关，而 ATM 中的致病性或可能致病性变异与胃癌和胰腺癌有关。他们还指出，MUTYH 中的双等位基因致病或可能的致病变异与肾癌有关。

　　与此同时，其他关联与非恶性条件有关。 BRCA1 和 BRCA2 的致病性或可能致病性变异与卵巢囊肿相关，而 PTEN 变异与慢性胃炎相关，而 MEN1 变异与急性胰腺炎相关。研究人员指出，这些关联是在从分析中剔除先前患有癌症诊断的个体之后成立的。

　　通过对参与者的电子健康记录和其他数据的进一步调查，研究人员发现其中一些关联可能源于潜在疾病的症状。例如，研究人员注意到 RET 的致病性变异与复视之间存在联系，但认为复视可能是由包括肿瘤在内的神经内分泌疾病引起的。

　　Denny 及其同事指出，需要进行更多的研究来证实这些新的关联。尽管如此，他们表示他们的发现表明 PheWAS 可以帮助发现与遗传性癌症基因变异相关的其他表型。

　　在 JAMA Oncology 的相关评论中，来自克利夫兰诊所的 Kailin Yang 和 Jacob Scott 表示，这项研究的影响可能超出其与遗传性癌症基因致病变异相关的表型的扩展。他们补充说，这项研究表明，可以通过整合测序和电子健康记录数据来收集新信息。

　　他们说，这种方法可以纳入更多不同的研究参与者群体。在 Denny 及其同事的分析中，超过一半的参与者是女性，尽管他们指出，包括的队列在非欧洲血统群体中的代表性不同，从 21.9% 到 6% 不等。

　　“制定策略让来自不同种族背景的患者参与进来，并将这些策略应用于低收入和中等收入国家，这将极大地扩大 PheWAS 在全球范围内的影响，”Yang 和 Scott 补充道。