全面剖析人工智能寻找新冠病毒治疗靶点及药物筛选

　　SARS-CoV-2来势汹汹，目前没有特效药特异性的靶向SARS-CoV-2并将其“杀死”，治疗通常通过维持患者机体的稳态平衡，然后靠患者自身的免疫系统来杀灭新型冠状病毒。基于蛋白质结构的计算机虚拟筛选能够在极短时间内从化合物数据库中发现与抗病毒靶点之间可能存在相互作用的小分子化合物，能够为新药的研发节省了大量时间和资金，因此运用此方法能够在短时间内发现潜在的抗新型冠状病毒药物。

　　近日，华中科技大学同济药学院李华教授、郑梦竹博士后、沈阳药科大学无涯创新学院陈丽霞教授、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心李行舟研究员等合作在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表文章Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods，系统性分析了新型冠状病毒（SARS-CoV-2）基因编码的蛋白作为主要或潜在的药物治疗靶点，并通过基于人工智能的计算机虚拟筛选方法发现了一系列具有抗病毒、抗菌和抗炎作用的临床药物和天然产物对不同的靶蛋白表现出很高的亲和力，为新型冠病毒感染性疾病（COVID-19）的治疗提供了新的可能。为了加速新冠病毒药物研发，研究组还在文章中公布了所有靶点蛋白质结构模型和筛选得到的高分潜在药物供下载，每个药物和靶点的共结构可以应要求发送。

图1 基于靶点的抗新冠病毒潜在药物虚拟筛选

　　研究团队利用生物信息学和结构基因组学的方法系统性分析了SARS-CoV-2所有基因编码的蛋白质，并且将基因序列与SARS-CoV和MARS-CoV等冠状病毒进行了比对，通过同源建模的方法构建了19个SARS-CoV-2蛋白和1个人类宿主的蛋白的同源结构，基本涵盖了对于冠状病毒RNA复制、翻译；结构组成；入侵宿主细胞以及干扰宿主固有免疫等至关重要的所有蛋白靶点，对于进一步发现特异性靶向SARS-CoV-2的抑制剂提供了理论基础。

图2 新冠病毒的全基因组和蛋白质分析

　　研究团队对19个SARS-CoV-2蛋白和两个与新型冠状病毒感染直接相关的人类蛋白靶点进行了计算机虚拟筛选，从FDA批准的ZINC药物数据库、自己实验室建立的中药和天然产物数据库中筛选得到了一系列与靶点高亲和力的化合物。包括一些抗病毒药（利巴韦林，缬更昔洛韦，胸腺嘧啶核苷），抗菌药物（头孢吡胺，柳氮磺吡啶，苯乙西林），抗哮喘药（孟鲁司特，非诺特罗，普萘洛尔），保肝药水飞蓟宾，以及橙皮苷、黄芩苷、穿心莲内酯及其衍生物等天然产物，值得进一步研究它们对于抗新冠病毒的作用。同时，详细分析了对于冠状病毒至关重要的靶点的筛选结果，包括3C样蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease, 3CLpro)、木瓜样蛋白酶(papain like protease , PLpro)、RNA聚合酶(RNA polymerase, RdRp)、S蛋白(Spike)、人类受体ACE2酶、人类蛋白酶TMPRSS2等。

图3 橙皮苷结合于新冠病毒S蛋白和人类ACE2受体的相互作用界面，阻断病毒与受体的结合

　　研究团队还构建了常用的抗病毒药物数据库（78个化合物），包括已经上市的、和目前正在进行新冠病毒临床实验的化合物，把这些化合物和新冠病毒的各个靶点都进行了分子对接，重点分析目前正在进行临床实验的药物瑞德西韦、氯喹、克立芝等。目前已知的瑞德西韦抗病毒作用机制是三磷酸活性代谢产物作为冠状病毒RNA聚合酶的底物ATP类似物，掺入RNA链，从而阻止RNA的合成。研究团队的对接结果显示瑞德西韦和RdRp具有很高亲和力，和其目前抗病毒机制一致。此外，研究团队还发现瑞德西韦可能作用于宿主细胞表面II型跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2），阻止S蛋白被TMPRSS2酶切，从而阻止S蛋白变构介导的病毒与细胞膜融合，可能是瑞德西韦新的作用机制，这是一个新方向，为后续研究提供了思路。

图4 瑞德西韦结合于人类TMPRSS2蛋白酶

　　据悉，华中科技大学同济药学院博士生吴灿荣、沈阳药科大学无涯创新学院硕士生刘洋、理科基地班直博生杨月影为文章共同第一作者，李华教授、陈丽霞教授、李行舟研究员和华中科技大学同济药学院郑梦竹博士后为文章共同通讯作者。