醛缩酶B：肾癌治疗的潜在新靶点

研究发现醛缩酶B（ALDOB），一种在肾透明细胞癌（ccRCC）中普遍缺失的糖酵解酶，能通过非酶活性的方式抑制肾透明细胞癌的增殖。关键在于，醛缩酶B与核心转录抑制因子CtBP2相互作用，阻止了CtBP2介导的肿瘤相关基因转录抑制，进而抑制肾透明细胞癌细胞的增殖和迁移。上海交通大学医学院上海市第一人民医院泌尿外科王俊等在Frontiers of Medicine发表研究论文《醛缩酶B通过抑制CtBP2减缓肾透明细胞癌进展》（Aldolase B attenuates clear cell renal cell carcinoma progression by inhibiting CtBP2），研究了醛缩酶B在透明细胞肾细胞癌中的作用，并揭示了其抑制肿瘤进展的机制。

肾透明细胞癌是泌尿系统常见的肿瘤，发病率逐年上升。该肿瘤的发生与von Hippel-Lindau（VHL）基因的失活紧密相关。在糖酵解途径中，醛缩酶B作为一种关键酶，主要存在于肾脏和肝脏中，并在果糖代谢中扮演重要角色。在肾透明细胞癌中，醛缩酶B的表达显著下调，这与其他在肿瘤中常上调的糖酵解酶形成鲜明对比。醛缩酶B的下调会导致上游代谢产物积累并且减轻氧化应激引起的损伤，从而影响肿瘤细胞的生理状态。而无酶活性的醛缩酶B突变体也被发现能以一种非代谢依赖的方式抑制肾透明细胞癌细胞的增殖，但其潜在机制尚不清楚。

上海交通大学医学院上海市第一人民医院泌尿外科王俊等研究证明了醛缩酶B与核心转录抑制因子CtBP2存在相互作用。这一发现表明了醛缩酶B是肿瘤进展的负调节因子，并为CtBP2在肿瘤调控中的机制提供了新的见解。研究采用了多种方法，包括定量聚合酶连锁反应、染色质免疫沉淀、荧光素酶分析、GST下拉实验和非负矩阵分解分析等。

此项研究深入探讨了醛缩酶B与CtBP2在肾透明细胞癌中的相互作用及其生物学意义。通过共免疫沉淀（Co-IP）等方法确认了醛缩酶B与CtBP2在细胞内及体外直接相互作用，CtBP2敲除会损害肾透明细胞癌细胞的增殖和迁移。鉴定了醛缩酶B和CtBP2相互作用的关键结构域，分别为醛缩酶B的0-67和290-364氨基酸区域以及CtBP2的脱氢酶结构域。发现1,6-二磷酸果糖（FBP）特异性抑制醛缩酶B与CtBP2的结合，而果糖6-磷酸和NADH则无此作用（图1）。

图1 醛缩酶B与CtBP2相互作用。

将研究进一步扩展到临床病理学相关的环境中，分析显示，在肾透明细胞癌组织和样本中，CtBP2与醛缩酶B的表达比率与疾病进展和患者生存期显著相关，高比率预示较差预后（图2）。研究发现醛缩酶B可以通过抑制CtBP2的转录活性，上调其靶基因（如CDH1、PTEN等）的表达，从而负调控肾透明细胞癌细胞的增殖和迁移（图3）。醛缩酶B作为支架蛋白，招募酸式还原酮双加氧酶1（ADI1）与CtBP2结合，增强MTOB（CtBP2的抑制剂）的抑制作用，进一步调控CtBP2的活性（图4）。同时，裸鼠异种移植物和转移模型实验表明，醛缩酶B会显著抑制肾透明细胞癌细胞的肿瘤生长和肺转移，而醛缩酶B的A318E突变体则无此作用（图5）。

图2 CtBP2与醛缩酶B的表达比率与CtBP2靶基因表达相关，并与较短的生存期相关。

图3 醛缩酶B解除CtBP2对靶基因表达的抑制作用。

图4 醛缩酶B通过与CtBP2相互作用部分抑制肾透明细胞癌细胞增殖和迁移。

图5 醛缩酶B通过招募乙二醛还原酶二加氧酶来抑制CtBP2。

综上所述，本研究揭示了醛缩酶B通过与CtBP2和ADI1的相互作用，在肾透明细胞癌中发挥重要的负调控作用，同时强调了代谢与转录调控在癌症中的重要性，为肾透明细胞癌的治疗提供了新的靶点和策略。并且指出未来需进一步探讨醛缩酶B是否参与肾透明细胞癌的脂质代谢，以及ALDOB-CtBP2-ADI1复合物在肾透明细胞癌中的具体作用机制，为开发新的肾透明细胞癌治疗策略提供重要线索。

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