前列腺素简单高效的合成方法

　　由于其广泛的生物活性和独特的结构，前列腺素是最重要的天然分离物之一。然而，目前合成前列腺素的方法产量低，步骤冗长。

　　2021年5月27日，南方科技大学张绪穆及陈根强共同通讯在Nature Chemistry（IF=21.69）在线发表题为“Concise, scalable and enantioselective total synthesis of prostaglandins”的研究论文，该研究报告了一种以实用性为导向的合成策略，用于前列腺素的对映选择性和发散合成。

　　在这种方法中，前列腺素中的多取代五元环是通过具有优异选择性（>20:1 d.r.，98% e.e.）的关键烯炔环异构化构建的。前列腺素支架上的关键手性中心是使用不对称氢化方法安装的（高达 98% 的产率和 98% 的 e.e.）。从通用的中间体中，可以分两步生产一系列前列腺素和相关药物，并且可以制备 20 克规模的氟前列醇。

　　前列腺素 (PG) 被认为是迄今为止发现的最重要的天然分离物之一，因为它们具有广泛的生物活性 和独特的结构。迄今为止，全球已有 20 多种前列腺素类似物上市。近 50 年来，开发合成 PG 的有效方法一直是合成化学家的目标 。然而，目前合成 PG 的方法仍然存在产量低和步骤冗长的问题。非常需要一种简洁且可扩展的合成路线，以更高效、更绿色地生产 PG 和相关药物。

　　PGs 是在 1930 年代由 von Euler 发现的，它们的结构在 1960 年代由 Bergström 和他的同事确定。PG 是一个激素家族，在广泛的基本生物过程和病原体中发挥重要作用。最复杂的前列腺素 PGF2α具有一个核心环戊烷，带有四个连续的立体中心和两个脂肪族侧链。由于其独特的结构和广泛的生物活性，自 1970 年代以来，PGs 引起了基础研究的广泛兴趣，并成为有机化学家的热门目标。

　　继 Corey 开创性地合成 PGF2α 之后，Woodward、Stork、Noyori、Danishefsky、Aggarwal、Baran、Grubbs、Chen 和许多其他团体 为 PGs的合成策略的发展做出了重要贡献。从应用科学的角度来看，PGs 已经证明了它们在药物化学中的重要性和价值。目前，衍生自PGs的药物有20多种，其中包括价值数十亿美元的药物bimatoprost。一些PGs和相关药物的合成主要依赖于Corey内酯（10），它是由环戊二烯（9）分九步制备的。然而，需要额外的多重转化才能从 Corey 内酯 (10) 中获取 PG，有些甚至需要超过 10 个步骤。

　　2012 年，Aggarwal 等人描述了一种通过级联醇醛缩合合成 PGF2α 的新方法，该方法可以在一个步骤中提供具有两个相邻手性中心的环戊烷骨架 。尽管 PGs 的全合成已取得显著进展，但仍需要开发一种简洁且可扩展的 PGs 路线。特别是，对于整个 PG 家族的多样化和灵活的合成，非常需要一种易于接近且可转化的通用中间体。

　　该研究报告了一种以实用性为导向的合成策略，用于前列腺素的对映选择性和发散合成。 在这种方法中，前列腺素中的多取代五元环是通过具有优异选择性（>20:1 d.r.，98% e.e.）的关键烯炔环异构化构建的。 前列腺素支架上的关键手性中心是使用不对称氢化方法安装的（高达 98% 的产率和 98% 的 e.e.）。 从通用的中间体中，可以分两步生产一系列前列腺素和相关药物，并且可以制备 20 克规模的氟前列醇。