化疗与抗肿瘤免疫应答之间的协同关系获揭示

中山大学肿瘤防治中心教授刘卓炜、助理研究员马梓坤团队与暨南大学药学院教授何蓉蓉团队合作，在对化疗敏感的膀胱癌组织中鉴定了一类以脂质代谢及脂质氧化显著增强为特征的癌相关成纤维细胞亚群（lipo-CAF），成功揭示了化疗条件下基质细胞通过脂质信号精细调控T细胞功能的全新机制。2月12日，相关研究成果发表于《肿瘤细胞》（Cancer Cell）。

中国科学院院士张旭指出，该研究通过解析膀胱癌化疗敏感组织中CAF的脂质代谢重编程，揭示lipo-CAF可通过11-HETE 信号增强CD8⁺T细胞抗肿瘤效应，从而显著提升化疗诱导的免疫响应。这一发现强调微环境在临床疗效中的主动作用，提示可通过评估CAF代谢特征，优化患者选择，并设计联合免疫干预策略，从而不仅提高新辅助治疗的应答率，也为膀胱保留方案提供科学依据，潜在改善患者长期生存和生活质量。

论文共同第一作者兼共同通讯作者马梓坤介绍，肿瘤微环境（TME）是决定肿瘤进展及治疗反应的关键调控因素之一。这一共识推动肿瘤研究从以肿瘤细胞为中心的传统范式，转向系统性解析恶性细胞与其周围基质及免疫组分之间的动态互作。该范式转变不仅加深了对肿瘤生物学本质的理解，也深刻影响了临床治疗策略的设计及患者预后评估。现有抗肿瘤治疗手段，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等，均不仅直接作用于肿瘤细胞，同时也重塑TME 中的多种细胞和分子成分，从而改变肿瘤内“促肿瘤”与“抗肿瘤”免疫之间的动态平衡，最终决定治疗效果和临床结局。

既往研究表明，化疗作为最重要的抗肿瘤治疗手段之一，除直接杀伤肿瘤细胞外，还可以二次激活先天和适应性免疫反应，这些免疫效应被认为是化疗疗效的重要组成部分。然而，相较于对肿瘤细胞和免疫细胞反应的深入研究，化疗是否以及如何通过重塑肿瘤基质成分来进一步调控抗肿瘤免疫和治疗反应，仍缺乏系统性的认识。

癌相关成纤维细胞（CAFs）是TME 中数量最为丰富且功能高度异质的基质细胞群体，具有显著的表型可塑性，能够对微环境变化作出动态响应。刘卓炜、马梓坤团队此前在未经治疗的膀胱癌组织中对CAF 进行了系统性研究，鉴定了一类受干扰素信号调控的CAF 亚群（irCAF），并证明其可通过增强肿瘤细胞干性促进肿瘤进展并介导不良预后。近年来，irCAF亚群已在多种实体瘤中被陆续鉴定，并证实与患者预后及治疗反应密切相关，提示irCAF可能代表一类具有广泛生物学意义的功能状态。然而，在治疗背景下，尤其是治疗过程中，CAF是否发生功能重编程、其表型变化如何影响肿瘤免疫状态及治疗反应，仍有待进一步阐明。

基于此，研究团队通过整合单细胞转录组测序、氧脂组学分析以及人源化小鼠等模型，在对化疗敏感的膀胱癌组织中鉴定了一类以脂质代谢及脂质氧化显著增强为特征的lipo-CAF。机制研究进一步表明，lipo-CAF可特异性分泌脂质氧化产物11-HETE，该代谢物作为内源性脂质配体作用于CD8⁺T细胞，通过抑制PTEN的功能，解除其对T 细胞效应活性的负向调控，从而显著增强CD8⁺T细胞的细胞毒性和抗肿瘤免疫功能。通过这一“基质-免疫”细胞之间的代谢信号调控轴，lipo-CAF有效放大了化疗诱导的抗肿瘤免疫反应，并促进了免疫治疗的协同疗效。

中国工程院院士吴玉章认为，该研究基于膀胱癌原位组织，将CAF脂质氧化代谢与CD8⁺T细胞功能联系起来，发现化疗诱导形成的lipo-CAF通过11-HETE-PTEN 信号轴解除T细胞抑制，显著增强其抗肿瘤效应。这一发现不仅深化了对CAF功能异质性和代谢-免疫交叉的理解，也为未来设计针对微环境的代谢干预和精准免疫联合策略提供了理论依据和策略指导。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.01.012