北京大学Hepatology解析脂肪肝病发病机制

　　来自北京大学医学部的研究人员通过小鼠研究证实，甲状腺激素应答点14蛋白(thyroid hormone responsive SPOT 14 homolog,Thrsp)促进了肝脏脂肪生成，参与了非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的发病机制。研究发现发表在7月2日的国际著名肝脏疾病杂志Hepatology(最新影响因子11.665)上。

　　文章的通讯作者是北京大学医学部生理与病理生理学系管又飞(Youfei Guan)教授。其主要研究发现为代谢性核受体家族在代谢性疾病特别是糖尿病发病及治疗中的作用;糖尿病并发症特别是糖尿病肾病的发病机制及治疗对策;以及前列腺素E2(PGE2)的生物合成调节及其作为疾病治疗靶点的研究等。

　　NAFLD是一种肝内贮积的甘油三酯含量超过肝脏重量的5%、但无过量饮酒史的临床综合征。其病变主体在肝小叶，以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征。NAFLD后期会由于血脂紊乱、胰岛素抵抗等引发心脑血管疾病，并引起肝硬化，甚至发展成为肝癌，严重威胁患者健康及生存质量。近年来，NAFLD 发病率在我国及世界范围内不断攀升，已经引起了世界各国临床工作者及研究者的广泛关注。

　　Thrsp，也可简称为点14(Spot 14)或S14，仅表达于肝脏、脂肪和哺乳期乳腺等脂质合成活跃的组织。有研究报道称，证实在培育肝细胞中Thrsp是一种脂肪生成基因，表明Thrsp可能在NAFLD发病机制中起重要作用。

　　在新文章中，研究人员证实在两种小鼠NAFLD模型：db/db小鼠和高脂饮食喂养小鼠肝脏中Thrsp表达上调。肝脏过度表达Thrsp促进了C57Bl/6小鼠肝脏中甘油三酯沉积，脂肪生成增多。沉默肝脏Thrsp基因则可减轻db/db小鼠脂肪肝表型。

　　目前已知，Thrsp表达受到甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor，THR)、孕烷受体(pregnane X receptor, PXR) 和组成性雄甾烷受体(constitutive androstane receptor, CAR)等多种转录因子的调控。近期的体外研究数据表明，肝脏X受体(LXR)也对肝细胞中Thrsp转录起重要的调控作用。

　　在新研究中研究人员证实，采用LXR激活剂TO901317可诱导野生型(WT)和LXR-β基因缺陷小鼠肝脏中Thrsp表达，但对LXR-α基因敲除或是LXR-α/β双基因敲除小鼠则没有影响。研究人员发现，TO901317处理可显著提高野生型小鼠固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c)蛋白表达及活性，但无法诱导SREBP-1c基因缺陷小鼠Thrsp表达。

　　序列分析揭示，Thrsp启动子−2,468 ∼+1区域内存在有4个LXR反应元件样元件(response-element–like element)和1个固醇调节元件(SRE)结合位点。TO901317处理和LXR-α过表达均不能诱导Thrsp启动子活性，而SREBP-1c过表达则可显著提高Thrsp启动子活性。研究人员证实当缺失SRE位点时，可完全破坏SREBP-1c诱导的Thrsp转录。

　　这些研究结果证实了Thrsp是肝脏中的脂肪生成基因，在NAFLD发病机制中起重要作用。LXR-α通过SREBP-1c依赖性机制调控了Thrsp的表达，采用LXR激动剂可通过这一机制来诱导Thrsp表达。新研究为NAFLD治疗提供了一个有潜力的治疗靶点。