南医大周爱冬团队揭示多不饱和脂肪酸代谢在胶质母细胞瘤中新机制

南方医科大学基础医学院教授周爱冬团队及其合作者，研究发现多不饱和脂肪酸代谢促进胶质母细胞瘤发生并介导免疫治疗耐药。近日，相关成果在线发表于《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）。

论文共同通讯作者周爱冬表示，该研究发现胶质母细胞瘤（GBM）中TNF受体相关因子3（TRAF3）缺失诱导的多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢，能抑制细胞内PUFA积累和脂肪酸过氧化，并导致GBM细胞对CD8⁺T细胞不敏感和免疫治疗抵抗。

该研究对TRAF家族所有成员进行了泛癌表达分析，发现TRAF3是唯一与肿瘤良好预后相关的成员，且在胶质瘤中具有特异性。以往研究显示TRAF3特异表达于髓系和淋巴样细胞，该研究的Bulk-RNA测序和单细胞测序分析表明：TRAF3主要表达于肿瘤细胞，且其表达水平随肿瘤恶化程度升高而显著降低。

甲基化测序分析表明，TRAF3启动子的高度甲基化是TRAF3在GBM下调表达的主要原因。该研究通过蛋白质谱实验鉴定TRAF3能与烯酰辅酶A水合酶（ECH1）相互作用，TRAF3介导ECH1 K63依赖的泛素化，从而抑制ECH1的线粒体转位。与饱和脂肪酸进入线粒体直接进行β-氧化不同，PUFA需要先进行不饱和键的变构才能进行β-氧化。ECH1作为催化3,5-二烯酰基-CoA异构化为2,4-二烯酰基-CoA的关键酶，对于PUFA变构及后续有效的β-氧化至关重要。该研究发现，GBM细胞中TRAF3缺失能诱导ECH1的线粒体转位，促进PUFA β-氧化，从而避免PUFA积累导致的脂肪酸过氧化和线粒体损伤。

由于PUFA积累导致的脂肪酸过氧化是铁死亡以及由此介导的CD8⁺ T细胞肿瘤杀伤的重要原因，该研究通过功能回复实验证实TRAF3能有效提高铁死亡诱导剂对GBM细胞的杀伤作用，还能显著提升抗PD-L1抗体在GBM中的免疫治疗效果。因此，靶向TRAF3-ECH1通路介导的PUFA代谢并联合免疫治疗是胶质母细胞瘤重要的潜在治疗策略。

相关论文信息：https://doi.org/10.1172/JCI178550