发现间歇性亮氨酸缺乏持久改善胰岛素抵抗的作用与机制

　　近日，中国科学院上海营养与健康研究所研究员郭非凡团队等在国际学术期刊Diabetes上在线发表了题为Intermittent Leucine Deprivation Produces Long-Lasting Improvement in Insulin Sensitivity by Increasing Hepatic Gcn2 Expression的研究成果。该研究发现间歇性亮氨酸缺乏可通过表观遗传修饰方式形成肝脏代谢记忆，持久改善胰岛素敏感性的效应及机制。

　　二型糖尿病的病理特征是胰岛素抵抗，如不能及时得到控制将引起多种严重的并发症，包括动脉粥样硬化、神经病变、视网膜病变等。目前二型糖尿病在我国发病率已过亿，特别是随着经济高速发展和人口老龄化社会的进入，其发病率将进一步攀升并造成沉重的社会经济负担。因此迫切需要阐明其发病机理并发掘有效干预手段。除了遗传，环境因素特别是营养和胰岛素抵抗的发生密切相关。氨基酸作为组成蛋白的基本原料广为人知，但近来越来越多的研究发现它也是重要的信号分子，可以调控很多生命过程中的关键信号通路并影响很多重要的生理活动。人群研究发现肥胖和糖尿病的发病率与机体必需氨基酸如支链氨基酸的水平成正相关。该研究团队前期工作也在上海人群研究中发现了以上相关性，尤为重要的是发现饮食中去掉一种必需氨基酸亮氨酸可显著增强胰岛素敏感性，并阐明了相关机理。这些工作为理解糖尿病的发病机理及干预策略提供了重要理论基础和新颖思路。然而亮氨酸缺乏对胰岛素抵抗的改善作用是否可以长期维持及相关机理还不清楚。基于此，研究团队展开研究，发现了一种可以长期提高胰岛素敏感性的新型氨基酸（间歇性亮氨酸缺乏）处理模式。

　　研究团队发现短期（1天）亮氨酸缺乏提高小鼠胰岛素的效应可持续3天。受间歇性禁食对代谢的有益作用启发，给予小鼠间歇性亮氨酸缺乏（1天缺乏饮食+3天对照饮食）处理，发现经过7次间歇性亮氨酸缺乏处理后，即使恢复正常饮食，其对小鼠的胰岛素敏感性提高作用可通过形成代谢记忆依然至少维持近3个月。更为重要的是，间歇性亮氨酸处理也持久地改善了不同模型中的胰岛素抵抗现象。进一步研究发现，间歇性亮氨酸缺乏是通过增加肝脏GCN2表达发挥作用，而GCN2的表达是通过上调去甲基化酶Gadd45b来作用于其启动子的甲基化位点，进而影响甲基化水平来实现的。

　　该研究发现间歇性亮氨酸缺乏可长期改善机体胰岛素敏感性，而且氨基酸可通过表观遗传方式调控代谢的作用与机理。此外，该工作提供重要证据表明肝脏也可形成代谢记忆及氨基酸缺乏感受器GCN2在表观遗传水平的调控方式。该研究为理解糖尿病的发病机理及治疗提供了重要理论基础，为营养干预糖尿病提供了新思路。

　　该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金委项目、上海领军人才计划、中科院交叉创新团队等项目的资助。

　　论文链接:https://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2021/11/05/db21-0336.long

间歇性亮氨酸缺乏通过调控Gadd45b/GCN2影响胰岛素敏感性