口服降糖药GLP1在美获批临床，但还面临着这些问题

5月16日，华东医药公告称，全资子公司杭州中美华东制药有限公司（以下简称“中美华东”）收到美国食品药品监督管理局（以下简称“FDA”）通知，中美华东申报的HDM1002片的新药临床试验（IND）申请获得美国FDA批准（IND 编号：164262），同意开展I期临床试验。

公告显示，HDM1002片是由中美华东自主研发的小分子药物，是一款具有口服活性、强效、高选择性的GLP-1（胰高糖素样肽-1，glucagon-like peptide-1，是一种主要由肠道L细胞所产生的激素）受体小分子完全激动剂。此外，HDM1002片是一款中美双报产品，其在中国的IND申请已于今年2月递交。

临床前研究显示，HDM1002可强效激活GLP-1受体，诱导环磷酸腺苷（cAMP）产生，具有强效的改善糖耐受、降糖和减重作用并且显示出良好的安全性。截至目前，华东医药没有公开此类研究的数据。

目前，司美格鲁肽大火，GLP-1靶点及相关在研药物备受关注。不过，口服GLP-1药物实则有两类开发方向。一个是熟悉程度较高的口服大分子药物，开发关键点在于如何帮助大分子蛋白实现吸收。

已有的案例是口服司美格鲁肽。今年一季度，司美格鲁肽口服药销售额涨幅超100%，显示了其的吸金能力。这也给同类产品的研发施加了足量的激励。但它的不足也显而易见。一方面，作为多肽类大分子，通常会被胃酸破坏失活，也就会引发生物利用度低、药物成本高的问题；另一方面，这样的复合结构需要清晨空腹或者进餐前半小时服用，可能会影响患者的用药依从性。

当前，司美格鲁肽口服片仅0.4%-1%的生物利用度一直遭到业内质疑。患者需要每日口服1次，才能维持稳定的血药浓度，用药剂量远超皮下的司美格鲁肽。但在减肥风潮下，花钱买瘦已是见怪不怪。

口服GLP-1之中，另一个方向就是华东医药当前公告的口服小分子结构GLP-1药物。和口服大分子GLP-1药物相比，口服小分子GLP-1的特点在于分子量小且服药不受饮食和剂量的限制。

不过，口服小分子GLP-1药物的开发绝非易事。首先，该类药物的结构发现就不容易。

据行业媒体医药魔方报道，宁康瑞珠创始人熊豫生和关洪平在介绍口服小分子GLP-1药物的研发难点时提及，GLP-1受体属于B1类G蛋白偶联受体（指G protein-coupled receptor, GPCR，参与调节体内的血糖水平，是业界公认的2型糖尿病和肥胖症治疗靶点），它们的天然配体都是蛋白质荷尔蒙，因为GLP-1受体小分子激动剂理论上可以模拟GLP-1药物的所有疗效，其小分子激动剂的筛选经过了非常曲折的过程。

简单说来便是，小分子GLP-1R激动剂的筛选难度不言而喻，能拿到高活性的候选产品已是突破。

此外值得一提都是，由于生物利用度的问题，这也导致与生物制剂相比，口服产品所需的原料药量要大的多，这也对企业的产能以及相对的商业价值提出了挑战。

除了结构发现，药物的开发还需经历临床检验。但在这一阶段内，一些药企的研发过程也暴露了一些风险。

在这一领域，辉瑞和进度靠前。此前，来自辉瑞的Danuglipron（PF-06882961）是第一个完成1期临床试验的口服小分子GLP-1受体激动剂。目前为止，除了Danuglipron（PF-06882961），辉瑞还有一个化合物在临床实验阶段，即PF-07081532。

2022年9月21日，辉瑞在欧洲糖尿病协会（EASD）年会上公布了两个化合物在2型糖尿病患者中的I期和II期结果，但辉瑞在会议汇报中提到仅会将其中一个化合物推进到III期临床，具体选哪一个化合物可能有口服用药频率和安全性方面的考虑。

通过辉瑞公布在ClinicalTrial.gov上的结果分析，在三个II期临床实验中，PF-06882961均有增加患者舒张压的趋势，此外也有增加转氨酶的倾向即肝毒风险。并且，辉瑞在该项目很早就公布了PF-06882961的化合物结构，这在大药企的药物开发阶段也属于反常举动。

由此可见，虽然是最早一批吃螃蟹的人，但辉瑞在这个领域的进度也不顺利。而除了辉瑞，还有别的公司也遇到过阻碍。例如，美国药企vTv Therapeutics。该公司也是华东医药的合作方，华东医药的TTP273就是从vTv Therapeutics这里授权来的。但海外研究显示，TTP273的临床数据也不及预期。

并且，在vTv Therapeutics该公司内部，其本来还有一款口服小分子GLP-1药物TTP05 4在2012年进入了临床研究，但在2015年公司经战略性评估后被放弃了。

并且，据华东医药5月12日公开的投资者关系活动记录表，TTP273目前已完成临床Ⅱ期，而现有数据显示，HDM1002较TTP273在药效、活性、生物利用度、生产难度和成本等方面存在一定提升潜力。该公司提示，由于其在糖尿病领域研发项目众多，其会依据自生资源选择更适宜推进的项目，但这也在一定程度上暗示了TTP273或许会遭遇淘汰的命运。

这些都显示了口服小分子GLP-1受体激动剂想要成为“现金牛”并不容易。截至目前，全球尚无口服小分子GLP-1受体激动剂药物上市。

目前在这一领域，礼来在今年4月27日启动口服小分子GLP-1受体激动剂治疗II型糖尿病、肥胖的III期ACHIEVE-4试验，这是口服小分子GLP-1受体激动剂在全球范围内的第一项注册性临床。国内公司中，信立泰、锐格医药产品的话题度较高。此外，诚益生物、硕迪生物、先为达生物、闻泰医药、德睿智药等企业也有布局。