台北医科大学的研究者们揭示了抑制非典型畸胎瘤样横纹肌样肿瘤的关键靶基因

　　非典型畸胎体样横纹肌样肿瘤是一种罕见但侵袭性的中枢神经系统恶性肿瘤，主要发生在儿童早期。尽管积极治疗，ATRT患者的预后仍然很差。RRM2是核糖核苷酸还原酶的一个亚基，已被报道为几种癌症侵袭性和预后不良的生物标志物。然而，关于RRM2在ATRT中的作用知之甚少。揭示RRM2在ATRT中的作用将进一步促进ATRT治疗的可行策略和有效药物的开发。

　　图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02911-x

　　近日，来自台北医科大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“Targeting of RRM2 suppresses DNA damage response and activates apoptosis in atypical teratoid rhabdoid tumor”的文章，该研究揭示了RRM2在ATRT细胞系中的致癌功能，并强调了靶向RRM2在ATRT中的治疗潜力。COH29对ATRT的良好作用表明其作为一种新的ATRT治疗方法可能适合临床试验。

　　研究者通过分子谱分析评估RRM2的表达，并通过免疫组化证实了ATRT患者和PDX组织中RRM2的表达。后续的体外研究在三种不同的ATRT细胞中使用shRNA敲除RRM2来阐明RRM2的致癌作用。对RRM2抑制剂COH29的体外和体内疗效进行了评价。western blot和RNA测序检测ATRT中RRM2转录激活的机制。

　　综合生物信息学和临床数据分析，研究者发现RRM2在多个独立的ATRT临床队列中显著过表达。RRM2的表达水平与患者的低生存率密切相关。此外，研究者利用shrna沉默RRM2，导致ATRT集落形成、细胞增殖和迁移显著减少。体外实验表明，COH29处理具有相似但更明显的抑制作用。因此，研究者利用ATRT原位小鼠模型来验证这一发现，COH29治疗显示出明显的肿瘤生长抑制和延长总生存期。此外，证据表明，COH29处理导致基因组不稳定，抑制同源重组DNA损伤修复，并随后通过ATRT细胞凋亡诱导ATRT细胞死亡。

　　COH29处理ATRT诱导DNA损伤和激活细胞凋亡的示意图

　　图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02911-x

　　综上所述，本研究为RRM2在ATRT中的过表达和致癌作用提供了证据。它的高表达水平与ATRT患者的不良生存结果相关。RRM2的扰动保留了其致癌活性，包括细胞增殖、集落形成和迁移。此外，抑制RRM2激活DNA损伤，抑制同源重组途径，诱导细胞死亡。体外和体内观察到的ATRT细胞对COH29的敏感性支持该药物作为一种新的ATRT治疗方法在临床试验中的潜在应用。