同济大学《CellResearch》解析病理性心脏肥大

　　2014年7月15日，国际学术期刊《Cell Research》在线发表了同济大学的一项最新研究成果“Tom70 serves as a molecular switch to determine pathological cardiac hypertrophy”，该研究指出， Tom70（线粒体外膜转运酶70）是决定病理性心脏肥大的一个分子开关。这项研究首次揭示了Tom和心血管疾病之间的关系。

　　本文通讯作者为同济大学医学院教授、主任医师、博士生导师陈义汉，其1996年毕业于上海交通大学医学院，获得心血管内科学博士学位，国家杰出青年基金项目获得者，教育部长江学者特聘教授。陈义汉博士长期从事心脏内科学临床工作和基础研究，临床特长为高血压病、心律失常和冠心病的诊断和治疗，研究方向为基础和临床心脏病学。在医学基因组学和心脏病学研究领域做出了杰出的贡献。先后发表论文120多篇，标志性成果发表在Science、Am J Hum Genet、J Hum Genet、Exp Biol Med、Plos one、JCB、Nat Commun等国际知名期刊。

　　心脏衰竭是各种心脏病的最后阶段，是全世界发病率和死亡率的一个主要原因。慢性心脏衰竭的两个特征是心脏肥厚和存活心肌收缩力降低。作为心脏衰竭的先兆，心脏肥厚是心脏对长期压力（如慢性压力、体积超载或神经激素刺激）的一个非常刻板的响应。

　　心脏肥厚一般可以分为生理性或病理性肥大。初始的肥大反应可用来维持心输出量。在初始阶段的补充后，如果肥厚性增长会导致心脏功能障碍，那么就被认为是病理性肥大。线粒体对于心肌应激反应极为重要。病理性心脏肥厚的研究已经报道了明显的线粒体异常，如线粒体蛋白质组的组成和功能发生明显变化。然而，线粒体改变病理性心脏肥大的分子机制，仍不清楚。

　　哺乳动物线粒体含有大约1000种不同的蛋白质。绝大多数的线粒体蛋白质是由核DNA编码，合成为细胞质中的前体蛋白，并导入线粒体中；只有约1% 的线粒体蛋白是由线粒体DNA编码。这些前体蛋白被动态地输入线粒体，对于线粒体功能（从细胞信号转导到细胞命运调控，到固有能量产生）的维持极其重要。

　　所有线粒体前体蛋白，都通过一个普通进口输入：线粒体外膜复合体转运酶（Tom），其中包括一个中央通道（由Tom40、Tom5、Tom6和Tom7形成）和三个受体（Tom70、Tom20和Tom22）。精确靶定线粒体前体蛋白，就需要识别线粒体定位信号。Tom20和Tom70可识别前体蛋白质上的线粒体靶序列，将这些前体蛋白转移到Tom22和中央通道。越来越多的证据表明，Tom 复合体的装配表现出明显的可塑性，以响应各种压力因素。这些研究表明，Tom复合体可能包含一个分子开关，可调整线粒体生物合成和生物能学，来满足压力情况下的代谢需求。因此，确定Tom复合体成分在病理性心肌肥大中是否被改变，具有重要的意义。

　　在本研究中，研究人员在体内和体外利用各种病理性心脏肥大模型，结合一种模式生物，表明Tom70起一个分子开关的作用，它通过整合肥厚性应力和线粒体反应，决定着病理性心脏肥厚的发展。Tom70缺陷心肌细胞的病理性增生，是通过线粒体成型蛋白（Opa1）缺陷输入相关的氧化应激而介导的。

　　总之，Tom70通过Tom70-Opa1-ROS信号通路，严格控制着病理性心肌肥厚的发展。确定Tom70缺陷和心脏肥厚之间的关系，可为病理性心脏肥厚和心脏衰竭的预防，提供一种新的治疗靶标。