周成合组基于光谱法揭示吗啡、海洛因与乙醇的作用机制

　　阿片类毒品与乙醇双重滥用导致的协同作用一直是药物化学、法庭科学、公共安全等领域研究的热点和重点之一。西南大学周成合教授课题组基于现代光谱分析技术和大鼠体内实验, 详细、系统地探索了阿片类毒品吗啡、海洛因与乙醇双重滥用而导致的协同作用机制。研究结果显示, 在吗啡、海洛因体内代谢初期, 血液中存在的不同浓度的乙醇以竞争的方式不同程度地降低吗啡、海洛因和人血清白蛋白的结合, 致使血液中吗啡、海洛因游离分子的浓度短时间内迅速增大, 代谢进程明显放缓, 且吗啡和海洛因分子可以在血液中较长时间地维持高浓度水平, 从而增强吗啡和海洛因在体内的药效和吸食者的主观感受, 产生协同作用。与此同时, 在乙醇和吗啡同时给药情况下, 生物活性更强的吗啡代谢中间产物——吗啡-6-葡萄糖苷酸在血液中的浓度相应地呈现出缓慢增加并较长时间在血液中存在的特点, 这一特点进一步加强了吗啡与乙醇的协同作用。

　　阿片类毒品因其强烈的成瘾性和巨大的社会危害性成为一类世界范围内滥用最广、危害最大的毒品之一, 主要分为天然类(吗啡、可待因等)、半合成类(海洛因、羟考酮等)和合成类(美沙酮、芬太尼等)。数据显示, 2017年全球有近2000万人因吸食阿片类毒品而产生生理性障碍, 并引发诸如艾滋病、肝炎等多种传染性疾病, 给人类健康和社会稳定造成了极大的伤害, 相关研究工作持续受到各界的重点关注。自1805年第一个阿片类毒品吗啡被分离提纯以来, 阿片类化合物的相关研究工作成为药物化学、医学、生命科学、法庭科学、公共安全等众多领域研究的重点和热点。大量工作致力于阿片类药物的结构修饰、作用机制、成瘾机制、戒断机制以及成瘾治疗等相关方面的研究, 且已取得许多重要的研究成果, 研发出多种阿片类镇痛药物, 相关作用机理也得以阐明。研究结果显示, 阿片类毒品的作用靶点、成瘾机制以及戒断机制与体内参与调解G蛋白循环的RGS蛋白有着密切的联系。此外, 阿片类毒品的滥用, 尤其是吗啡和海洛因的滥用, 给公共安全和社会稳定带来了巨大的威胁。因摄入过量阿片类毒品而导致的死亡、凶杀、暴力、毒驾等行为成为分析化学、药物化学、公共安全领域关注的重点。

　　酒精依赖是世界范围内流行最广的慢性疾病之一, 发病机制复杂, 主要由环境、遗传等多种因素的复杂相互作用逐渐积累而引起的。酒精依赖患者也易并发多种危及健康的疾病(2-型糖尿病、痛风、抑郁), 并导致诸多如醉驾、家暴、自杀和非法药物滥用等严重的社会问题。酒精依赖的相关研究工作众多, 发展迅速, 尤其是在发病机制、作用靶点、戒断症状药物治疗等方面取得了众多的杰出成果, 是一个充满活力的热点领域。

图 1 不同浓度乙醇条件下乙醇和吗啡同时腹腔给药时大鼠心血血清中吗啡随时间变化曲线。每个点为5次平行实验的平均值, 相对浓度值均是相对于吗啡单独给药5分钟时吗啡心血血清中浓度的相对值

　　在众多的阿片类毒品成瘾患者中, 由于多种因素的诱导使得患者极易引发高风险的酒精滥用。临床研究结果显示, 阿片类毒品滥用和酒精依赖之间存在着高度的共病, 并且阿片类毒品和酒精的同时摄入又增加了二者双重滥用的概率。研究显示, 酒精的摄入能够增强体内阿片类毒品对作用靶点的抑制作用, 从而产生强的协同作用, 导致主观感受增强、心率加快, 甚至引发死亡, 具有潜在的生命威胁。此外, 临床上还发现酒精依赖患者存在大几率的同时引发阿片类毒品滥用的风险。阿片类毒品与乙醇体内协同作用机制的相关研究已经成为化学、药学、公共安全等领域亟待解决的重要问题之一。

　　基于前期工作, 西南大学周成合教授课题组选用阿片类毒品吗啡和海洛因, 利用紫外-可见光谱、荧光光谱、圆二色谱等光谱技术, 体外模拟生理环境研究吗啡、海洛因与人血清白蛋白(HSA)的相互作用机制以及血液中不同浓度的乙醇对吗啡、海洛因和HSA相互作用的影响, 探索血液中乙醇对吗啡、海洛因分子代谢初期产生的影响。此外, 还利用大鼠体内实验进一步研究了阿片类毒品与乙醇的协同作用机制。

图 2 不同浓度乙醇条件下乙醇和吗啡同时腹腔给药时大鼠心血血清中吗啡-6-葡萄糖醛酸苷随时间变化曲线。每个点均为5次平行实验的平均值, 相对浓度值均是相对于吗啡单独给药5分钟时吗啡-6-葡萄糖醛酸苷血血清中的浓度的相对值

该研究结果近期发表于《中国科学：化学》