周磊等揭示机体小肠维持内稳态环境的重要性免疫机制

　　哺乳动物肠道内包含了数以亿计的肠道微生物和由多种免疫细胞组成的成熟的免疫系统。宿主－肠道菌群之间动态的相互作用是维持肠道内稳态平衡的重要基础。肠道免疫系统识别并响应肠道菌群来源的信号，促进保护性的固有和适应性免疫应答，从而维持机体对有益菌群和食物抗原的免疫耐受。一旦宿主－肠道菌群之间的动态平衡被打破将导致多种慢性炎症性疾病，比如炎症性肠炎 (IBD)。

　　多效性细胞因子IL-2（白细胞介素-2）对维持肠道内稳态至关重要，其理论基础主要是IL-2直接参与了调节性T细胞 (Tregs) 的发育，维持和功能发挥【1】。目前，低剂量IL-2已经被应用于IBD治疗的临床试验中【2】。IL-2敲除小鼠表现出自发性的肠道炎症反应已经被广泛报导，然而在肠道内稳态环境中调控IL-2产生的细胞及分子机制并不是很清楚。

　　2019年4月4日，美国康奈尔大学（Cornell University）Gregory Sonnenberg团队在Nature杂志上发表文章Innate lymphoid cells support regulatory T cells in the intestine through interleukin-2，揭示了IL-1β–ILC3–IL-2环路在维持小肠Tregs和免疫稳态中发挥了重要作用。

　　大量的研究表明，活化的CD4+ T细胞是IL-2的主要来源【3】。以此为切入点，Dr. Sonnenberg课题组构建了CD4+ T细胞中特异性敲除IL-2的小鼠并发现相比于对照组小鼠，该特异性敲除小鼠在大肠中表现出Tregs的下调和免疫稳态的失衡，然而小肠Tregs和免疫稳态没有受到任何影响，这暗示了在小肠中存在着其它重要的IL-2来源细胞。因此，研究人员分析了小肠中IL-2的来源并发现在小肠内稳态环境下，IL-2主要是由III型固有淋巴细胞 (ILC3) 产生。进一步，研究人员发现ILC3产生IL-2是依赖于肠道菌群来源的信号且IL-1β可以特异性地诱导IL-2的表达。此外，研究人员进一步揭示了小肠中IL-1β主要由巨噬细胞产生并依赖于胞内Myd88和NOD2通路来介导和传递肠道菌群的信号。为了进一步阐明小肠ILC3来源IL-2的生理学意义，研究人员构建了ILC3细胞中特异性IL-2敲除小鼠并发现该小鼠表现出特异性地小肠Tregs的下调和Th1细胞的增加，且该小鼠表现出对食物抗原免疫耐受能力的缺失。

　　最后，研究人员分析对比了健康人和克罗恩病人的回肠末端组织，他们发现克罗恩病人中的ILC3和Tregs的比例都显著性减少，且二者存在正相关。进一步，克罗恩病人中ILC3来源的IL-2显著下调而CD4+ T细胞中的IL-2却无明显变化，暗示了ILC3来源的IL-2的受损可能直接导致了克罗恩病人小肠中Tregs的下调和疾病的发展。此外，研究人员还对比了同一病人的炎性组织和非炎症性组织中ILC3的IL-2的表达并发现在炎性组织中IL-2的表达显著降低。

　　总的来说，该研究揭示了机体小肠维持内稳态环境的一个重要性的免疫调节机制，这些发现对正在进行的“低剂量IL-2治疗IBD”的临床试验具有重要的指导意义，同时对抗食物过敏治疗提供了新的理论依据。

图：IL-1β–ILC3–IL-2环路在维持小肠Tregs和免疫稳态中发挥了重要作用

　　文章亮点：

　　1. 该研究首次发现在小肠内稳态环境中，IL-2主要由ILC3产生，且依赖于巨噬细胞整合来自于肠道菌群的信号并分泌IL-1β来实现的；

　　2. 该研究首次证实ILC3来源的IL-2对维持小肠Tregs和免疫稳态不可或缺，特别是机体对于来自食物抗原的免疫耐受的维持至关重要。此外，该研究首次揭示了ILC3与Tregs之间直接的crosstalk；

　　3. 该项研究首次揭示了在克罗恩病人的小肠中ILC3和Tregs比例的显著降低存在正相关，并且ILC3来源的IL-2的受损可能直接导致了克罗恩病人小肠Tregs的下调和疾病的发展。

　　据悉，本研究主要由康奈尔大学医学院Dr. Sonnenberg课题组完成，博士后周磊为论文的第一作者。在该项研究中做出贡献的还有多个科研团队，包括康奈尔大学－纽约长老会医院Manish A. Shah和Robbyn E. Sockolow教授，宾夕法尼亚大学医学院Judith R. Kelsen 和Robert N. Baldassano 教授，法国国立马赛吕米尼免疫中心Eric Vivier 教授以及法国巴斯德所Gérard Eberl 教授。

　　原文链接：

　　https://doi.org/10.1038/s41586-019-1082-x

　　参考文献

　　1. Zhou, L. & Sonnenberg, G. F. Essential immunologic orchestrators of intestinal homeostasis. Sci. Immunol. 3, eaao1605 (2018).

　　2. Klatzmann, D. & Abbas, A. K. The promise of low-dose interleukin-2 therapy for autoimmune and inflammatory diseases. Nat. Rev. Immunol. 15, 283–294 (2015).

　　3. Boyman, O. & Sprent, J. The role of interleukin-2 during homeostasis and activation of the immune system. Nat. Rev. Immunol. 12, 180–190 (2012).