靶向CD20抗原的免疫疗法已经彻底改变了各种血癌和血液疾病患者的治疗方式。然而,由于失去了靶向抗原,许多患者对这些治疗产生了耐药性。现在,费城儿童医院(CHOP)和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Penn)的研究人员进行的一项新研究发现,这些细胞内发生的基因剪接会导致CD20蛋白水平的显著变化,从而使治疗无效。
发表在《血液》杂志上的研究结果还表明,CD20水平非常低的患者可能仍然对CAR-T疗法有反应,这在以前被认为是不可能的。这些发现可能会导致更合适的治疗选择,使各种血癌患者的益处最大化。
CD20是一种细胞表面蛋白,参与调节B细胞对外来因子(如病毒)的反应。它只在正常和恶性B细胞表面表达,不被体内其他类型的细胞表达。这使得CD20成为单克隆抗体疗法的一个有吸引力的靶点,单克隆抗体疗法已被用于治疗各种B细胞淋巴瘤,包括滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤。
尽管抗CD20疗法彻底改变了这些疾病的治疗方式,但一些患有这些疾病的患者对靶向CD20的抗体没有反应,而另一些患者在最终产生耐药性之前最初有反应。先前的研究表明,CD20的缺失会降低这些免疫疗法的有效性,因为它会去除它们的预期靶点。然而,CD20水平降低的机制尚不清楚。CHOP的研究人员怀疑CD20信使RNA没有被正确地翻译成细胞表面表达的CD20蛋白。
资深研究作者Andrei Thomas-Tikhonenko博士说:“制造多少mRNA并不重要,重要的是它被翻译的效率如何。”Andrei Thomas-Tikhonenko博士是癌症病理生物学部门的负责人,也是CHOP和宾夕法尼亚大学病理和实验室医学系的教授。“在这项研究中,我们发现负责产生CD20的mRNA的某些同种异构体受到剪接的影响,这种剪接的蛋白质水平不能使这些免疫疗法发挥作用。”
在这项研究中,研究人员关注的是编码CD20的MS4A1基因。基因经历剪接,或将其称为外显子的构建块拼接在一起,以产生几种mRNA同种异构体,这些异构体可能编码相同的氨基酸序列,但产生蛋白质的效率不同。研究人员在正常细胞和恶性细胞中共发现了四种变异。在这四种变体中,V1和V3是迄今为止最丰富的,但只有V3有效地翻译成CD20。相比之下,变体V1很难招募负责制造蛋白质的核糖体,这使得单克隆抗体难以靶向受影响的细胞。
令人惊讶的是,CHOP的研究人员和他们在宾夕法尼亚大学的合作者,包括dr。Steven Schuster和Marco Ruella也发现CAR -t细胞仍然能够有效地杀死表达V3和v1的细胞。CAR -t细胞疗法通过改变患者自身的免疫细胞来杀死癌细胞。从历史上看,CAR -t细胞疗法提出了挑战,并且被认为对这些恶性肿瘤无效,但研究表明,与单克隆抗体mosunetuzumab相比,它对这两种变体都更有效,mosunetuzumab仅对表达v3的细胞有效。
“如果患者因为CD20水平下调而复发,CAR -t细胞疗法可能仍然是一种选择,因为它需要较低的蛋白质阈值才能有效,”第一研究作者、Thomas-Tikhonenko实验室的副研究员Zhiwei Ang博士说。“这些发现可能有助于临床工作人员在治疗这些血液恶性肿瘤时提供更精确的选择。”
本研究得到了美国国立卫生研究院资助项目U01 CA232563, U01 CA232563 -s3, U01 CA232486, U01 CA243072和T32 CA009615,美国国防部资助项目CA180683P1, V癌症研究基金会资助项目T2018-014,爱默生集体资助项目886246066,白血病和淋巴瘤协会,Joshua Kahan儿童白血病研究特约主席和CHOP病理特约主席Mildred L. Roeckle。
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