基因治疗罕见心肌病获进展，或改变无药可用局面？

·在两项临床试验中，美国Lexeo Therapeutics公司的弗里德赖希共济失调（Friedreich Ataxia，FA）心肌病基因疗法LX2006耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件，心脏生物标志物出现具有临床意义的改善。但对患者生活的影响仍需进一步评估。

当地时间2024年7月15日，美国Lexeo Therapeutics公司宣布其弗里德赖希共济失调（Friedreich Ataxia，FA）心肌病基因疗法LX2006的最新进展：在一项1/2期临床试验和一项美国威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine） 研究者发起的 1a期临床试验中，LX2006 耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件，心脏生物标志物出现具有临床意义的改善，而且这些改善随着时间的推移而增加。

弗里德赖希共济失调是一种遗传性、进行性、退行性多系统疾病，由FXN基因突变引起，这种突变会破坏frataxin蛋白的正常产生，而frataxin蛋白对细胞内线粒体的功能和心脏功能的维持至关重要，其缺失会导致周围神经和大脑中控制运动和平衡的部分受损，从而导致神经系统相关症状，包括肌肉协调受损或共济失调，这些症状会随着时间的推移而恶化。随着病情的进展，患者通常会出现各种心脏疾病，包括心肌增厚或肥厚性心肌病和心律失常。

2024年2月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准首款用于治疗16岁以上弗里德赖希共济失调的处方药Skyclarys，但目前全球尚无治疗弗里德赖希共济失调心肌病的药物。

据Lexeo公司公告，LX2006是一种基于腺相关病毒（AAV）的基因治疗候选药物，静脉注射治疗弗里德赖希共济失调心肌病。它可以递送功能性frataxin基因，促进frataxin蛋白的表达并恢复心肌细胞中的线粒体功能。

此次公布的数据包括8名参与者的记录，研究者对他们进行了至少6个月的随访。数据显示，可评估的患者中，FXN蛋白的表达水平有所提高。研究开始时，有4名受试者的左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）升高，其中3名受试者的左心室质量指数（一种预测心脏病发病率和死亡率的指标，小于50%为正常值）在12个月时减少了超过10%。研究者还观察到侧壁增厚（心脏功能不全的早期指标）减退的现象，心肌损伤的生物标志物也有所减少。

2024年4月，Lexeo公司公告称，FDA已授予LX2006治疗FA心肌病的罕见儿科疾病资格、快速通道资格和孤儿药资格。

据生物医药行业媒体Fierce Biotech报道，Lexeo公司尝试通过VO2 max来评估该药物对患者生活的影响。VO2 max指运动过程中身体能够吸收和使用的最大氧气量，是衡量心肺适能的指标。数据显示，8名参与者中有3名的峰值VO2无法达到可靠解读的水平，其他5名受试者的该值在6个月后平均改善了1%，12个月后平均改善了4%。Lexeo将继续在研究中评估峰值VO2，并正在探索其他可能对患者群体更有用的心肺运动测试方法。

这些数据意味着支持LX2006的证据仅来自心脏评估。Lexeo表示，有药物因LVMI或转基因表达而获得批准的先例。根据这些结果，Lexeo计划加速该疗法开发，包含与监管单位讨论关键试验的设计与申请潜在的加速批准。

Fierce Biotech报道称，Skyclarys仅在神经学指标上显示疗效，而LX2006针对心脏指标，这使二者有所区别，但未来几年市场可能会变得更具竞争性。Voyager Therapeutics 和 Neurocrine Biosciences 正在研究FXN基因疗法，Solid Biosciences和Lacerta Therapeutics也在进行基因治疗，而Prime Medicine和Tune Therapeutics则有早期的基因编辑项目。

参考资料：

1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/lexeo-links-gene-therapy-improvements-rare-heart-disease-disappoints-investors

2.https://www.lexeotx.com/programs/cardiac-programs/friedreichs-ataxia/

3.https://ir.lexeotx.com/news-releases/news-release-details/lexeo-therapeutics-announces-positive-interim-phase-12-clinical