基因突变致蛋白质合成异常分析（二）

  （二)血红蛋白病的分类和分子基础

　　血红蛋白病可分为两大类，即异常血红蛋白病和地中海贫血。

　　1．异常血红蛋白病 异常血红蛋白（abnormal hemoglobin)是指由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病或异常血红蛋白综合征。至今全世界已发现异常血红蛋白471种。国内已发现60种，其中20种是世界首报。尽管异常血红蛋白种类繁多，但仅约40％的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。

　　（1)异常血红蛋白病的类型：

　　1)镰形细胞病（sickle cell disease)：此病主要见于黑人。该病系由于β链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成HbS，导致电荷改变，在脱氧情况下HbS聚合形成长棒状聚合物，使红细胞镰变，由于镰变引起血粘度增高，导致血管梗阻性继发症状，一过性剧痛（肌肉骨骼痛、腹痛)，急性大面积组织损伤，心肌梗塞可致死，镰变细胞的变性降低还可引起溶血。HbS纯合子（HbSHbS)表现为镰形细胞性贫血，杂合子（HbAHbS)表现为镰形细胞性状，大部分无症状，但也可有轻度慢性贫血。

　　2)不稳定血红蛋白病（unstable hemoglobinpathies):已发现的不稳定血红蛋白在80种以上。由于Hb不稳定容易自发（或在氧化剂作用下)变性，形成变性珠蛋白小体（Heinz小体)。Heinz小体粘附红细胞膜上，导致了离子通透性增加；另外，由于变形性降低，当红细胞通过微循环时，红细胞被阻留破坏，导致血管内、外溶血。不稳定Hb病一般呈常染色体显性遗传（不完全显性)，杂合子可有临床症状，纯合子可致死。临床表现与Hb不稳定程度、产生高铁血红蛋白的多少以及不稳定Hb的氧亲和力大小有关。轻者仅在服用磺胺等药物或有感染时溶血；重者需反复输血才能维持生命。

　　3)血红蛋白Ｍ病（HbM)：HbM是因肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸或邻近的氨基酸发生了替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，从而影响了正常的带氧功能，使组织供氧不足，导致临床上出现紫绀和继发性红细胞增多。本病呈常染色体显性遗传，杂合子HbM含量一般在30％以内，可引起紫绀症状。

　　4)氧亲和力改变的血红蛋白病：这类血红蛋白病是指由于肽链上氨基酸替代而使血红蛋白分子与氧的亲和力增高或降低，致运输氧功能改变。如引起Hb与氧亲和力增高，输送给组织的氧量减少，导致红细胞增多症；如引起Hb与氧亲和力降低，则使动脉血的氧饱和度下降，严重者可引起紫绀症状。

　　（2)异常血红蛋白的分子基础：异常血红蛋白的发生涉及基因突变的各种类型，概括举例如下。

　　1)单个碱基置换：大多数异常血红蛋白是由于珠蛋白基因发生单个碱基置换所致，其中多为错义突变。

　　①错义突变：例如镰形细胞贫血是β基因第6位密码子GAG变成GTG。中国人较常见的HbE是β基因第26位密码子由GAG（谷)→AAG（赖)所致。

　　②无义突变：例如HbMckees-Rock,其β链只有144个氨基酸组成，原因是β基因第145位酪氨酸密码子TAT改变为终止密码子TAA，使肽链合成提前终止。

　　③终止密码突变：例如Hb Constant Spring就是由于α珠蛋白基因第142位终止密码子TAA（mtRNA为UAA)突变为CAA（谷氨酰胺)，结果α延长为172个氨基酸，这种突变基因转形成的mRNAI不稳定，所以导致α链合成减少，表现为α＋地中海贫血。

　　2)移码突变：例如Hb Wagne是由于α链第138位丝氨酸密码子UCC丢失一个C，致使其3’端碱基顺序依次位移，重新编码，第142位终止信号变为可读密码，致使翻译至147位才终止（图4－13)。

　　3)整码突变：例如Hb Gum Hiu是β链缺失第91－95氨基酸（亮－组－半胱－门冬－赖)，但其前后氨基酸顺序正常（图4－13)。

　　4)融合基因：例如Hb Lepore的类β链是由δ链和β链连接而成，肽链的N端像δ链，C端像β链，故称为δβ链，相反，Hb反Lepore(Hb anti-Lepore)其N端像β链，C端却像δ链，称为βδ链。这是由于染色体的错配联会和不等交换而形成的融合基因（fusion gene)(图4－14)。