颠覆传统观点：西湖大学蒋敏团队发现，母亲年龄较大可防止线粒体基因突变向后代传递

　　线粒体是细胞的能量工厂和重要的信号枢纽，其拥有自己的基因组——线粒体DNA（mtDNA），由37个基因组成，包括2个核糖体RNA（rRNA）、22个转运RNA（tRNA）以及13个蛋白质编码基因，这些蛋白质是氧化磷酸化（OXPHOS）系统的核心亚基。

　　mtDNA的致病性突变会导致线粒体疾病，其患病率约为五千分之一。患有此类疾病的患者通常表现出线粒体DNA的异质性，即野生型和突变型的mtDNA在单个细胞内共存。mtDNA中的大多数突变是在mtDNA复制过程中出现的错误，一旦形成，它们可能会通过母系遗传影响多代。

　　目前，大约有100种mtDNA突变已被证实会导致线粒体疾病。这些突变的临床发病率存在很大差异，只有少数特定位点出现的频率较高，而大多数位点在临床上相对罕见。然而，这些mtDNA致病性突变通过母体遗传的模式仍不清楚。

　　2024年7月29日，西湖大学蒋敏团队在 Nature Aging 期刊发表了题为：Maternal age enhances purifying selection on pathogenic mutations in complex I genes of mammalian mtDNA 的研究论文。

　　该研究在利用线粒体碱基编辑器DdCBE构建的具有人类线粒体基因突变的小鼠模型中证实，线粒体DNA（mtDNA）突变在母系遗传过程中都受到强烈的纯化选择，更重要的是，这种纯化选择随着母亲年龄的增加而增强，这表明母亲年龄较大可能是防止有害mtDNA突变传递的一个保护因素，这一发现与母亲年龄促进mtDNA突变传递的传统观念相矛盾，可能对临床生殖咨询具有重要意义。

　　在哺乳动物中，线粒体DNA（mtDNA）是母系遗传的——即通过雌性生殖细胞传递，由于胚胎发生早期的瓶颈效应，卵母细胞中存在的mtDNA只有一部分会传递给后代。

　　来自人类家系的证据表明，某些mtDNA突变在传递过程中会受到正向或负向选择，这可能会影响线粒体疾病的遗传。然而，这种选择如何作用于人类致病突变并影响线粒体疾病的遗传，以及这种选择过程潜在的规则，仍然未知。

　　这种知识差距主要归因于历史上一直缺乏有效的编辑工具来生成与人类具有相同mtDNA突变的哺乳动物模型。最近，刘如谦团队等开发了基于DddA的胞嘧啶碱基编辑器（DdCBE）【2】，使得我们能够对特定的mtDNA位点进行靶向编辑，这为创建特定mtDNA突变哺乳动物模型提供了机会。这些模型对于研究人类线粒体疾病的遗传模式以及了解遗传过程中影响选择的因素至关重要。

　　在所有人类致病性mtDNA突变中，那些影响呼吸链复合物 I （Complex I of the respiratory chain）的突变起着重要作用。复合物 I 是四个呼吸链复合物中最大的，是电子进入呼吸链的主要位点。复合物 I 基因中mtDNA突变与多种人类疾病相关，包括神经退行性疾病、心血管疾病、骨骼肌疾病和肝脏疾病等等。这些突变在所有已确认的蛋白质编码基因致病性mtDNA突变中占比最大，超过60%。目前，对于由复合物 I 缺乏引起的线粒体疾病，尚无直接治疗方法。这突显了研究其遗传模式以找到预防这些疾病传播策略的重要性。

　　此前关于小鼠和果蝇的致病性mtDNA突变的几项研究为该领域提供了宝贵见解。在小鼠中，选择性阻止了tRNA-Met和Ala基因中具有高水平mtDNA突变的幼崽出生，并且在仅传递几代后，选择性迅速去除了编码ND6的基因中的异质性mtDNA突变。在果蝇中，当暴露于29°C的限制温度时，在早期卵子发生期间，选择性消除了Cox1突变（复合体 IV 基因中的温度敏感致死突变）。从这些模型中提出了两种潜在的选择机制：生殖细胞线粒体自噬和在复制压力下健康线粒体的优势。

　　然而，这些机制是否普遍适用于哺乳动物的各种类型的mtDNA突变突变，特别是那些导致人类线粒体疾病的突变，仍然不确定。

　　为了研究由复合物 I （Complex I）基因中mtDNA突变引起的线粒体疾病的传播模式，研究团队采用DdCBE碱基编辑器生成了两种小鼠模型。每个模型在复合物 I 基因（ND1和ND5）中都携带一个单点突变，与导致人类线粒体疾病的mtDNA突变体同源。

　　研究结果表明，这两种mtDNA突变在母系遗传过程中都受到强烈的纯化选择，并且主要发生在出生后卵母细胞成熟期间，其中蛋白质合成的增加发挥着至关重要的作用。有趣的是，研究团队发现，这种纯化选择随着母亲年龄的增加而增强，这表明母亲年龄较大可能是防止有害mtDNA突变传递的一个保护因素。

　　这一发现挑战了普遍认为的随着母体年龄增加会导致mtDNA突变向下一代传播更高的传统观点，因此，值得在临床上收集更全面的数据，以进一步了解母亲年龄对线粒体疾病传递的影响。

　　最后，研究团队表示，这项研究可能对临床生殖咨询具有重要意义，特别是对于由复合物 I （Complex I）基因的mtDNA突变引起的线粒体疾病。

　　论文链接：

　　1. https://www.nature.com/articles/s43587-024-00672-6

　　2. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2477-4