基因突变致蛋白质合成异常分析（五）

   表4-2选择性免疫蛋白缺乏症分型

IgA缺乏症

选择性IgA缺乏症

共济失调-毛细血管扩张症

Nezelof综合症

慢性皮肤粘膜念珠菌病

SIgA（分泌型)缺乏症

IgA缺乏症

IgA缺乏症

选择性IgM缺乏症

Wiskott-Aldrich综合征

IgE缺乏症

IgA-IgM缺乏症

IgA-IgG缺乏症

L链缺乏症

　　选择性IgA缺乏症为最常见类型。本病主要表现为上呼吸道感染、肺炎、支气管炎，其次为肠炎、自身免疫性疾病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮)等。

　　4．补体成分缺乏症 补体（cpmplement)是一个比较复杂的系统，包括12种成份，还有接近补体性质解裂素系统P因子（解裂素)、B因子和D因子，此外，还有几种调节蛋白B如Ci抑制因子（Ci INH)、C3b激活因子(3bINA)、βIH因子等。

　　基因突变可以导致补体合成障碍，引起补体缺乏症。已报告过的补体缺乏症至少有14种，包括：Ci INH,C1q,C1r,C2,C3,C3b灭活剂，C4，C5，C6，C7，C8，C9缺乏症及C5功能异常。这类疾病的主要表现是反复感染、皮下和粘膜水肿及自身免疫性疾患。

　　三、膜蛋白病

　　细胞膜是物质、能量、信息总的传递和变换的场所，具有广泛的生理功能，其中有许多功能是与膜蛋白息息相关的。按其功能可分为下列几类。

　　1．膜骨架蛋白病以红细胞为例。红细胞膜是由双层脂质组成，外层主要为胆碱磷脂，内层主要为氨基磷脂，横跨双脂层及双脂层下有多种蛋白质*，横跨双脂层的蛋白质称为整合膜蛋白或跨膜蛋白（transmembrane proteins)(图4-17)，其中有：①血型糖蛋白A、B、C（glycophorin,GP-A,B、C),有抗原和受体功能；②蛋白3为主要的阴离子转运蛋白，作为运输渠道。

　　* 膜蛋白的命名沿用电泳速率快慢依次为蛋白1-8，后来又分为亚带蛋白，如蛋白4有蛋白4.1、4.9等，当这些蛋白质的性质或功能明确后，有的名称又有改变，如蛋白2.1又称为锚蛋白等。

　　脂质内层与胞质接触部份的蛋白质称外周膜蛋白（peripheral membrane protein)，其中有：①膜收缩蛋白（spectrin,Sp)是主要成分，由两种肽链组成，即α-Sp(240kd)与β-Sp(220kd)形成的二聚体（异常二聚体，heterodimer)；②膜动蛋白（actin,蛋白5)，呈短丝状，连接Sp的四聚体；③蛋白4.1其功能为促进Sp与膜动蛋白结合，并与GP-C连接，亦即将Sp固定在膜上；④蛋白4.2，它与阴离子通道、锚蛋白及蛋白4.1结合；⑤蛋白4.9，与Sp-Sp四聚体结合，再与Sp和蛋白4.1结合，构成红细胞膜骨架（membrane skeleton)的主体（图4-17)；⑥锚蛋白（ankyrin,蛋白2.1)，其作用似乎是连接β-Sp与蛋白3，使膜骨架蛋白固定在脂质内层，起“锚”的作用。其它尚有一些膜蛋白，其作用在探讨中。膜骨架的形成是维持红细胞双凹形结构、膜的可变形性和完整性的基础。基因突变导致这些膜蛋白结构和功能的改变，是一类遗传性溶血性贫血的根本原因。

　　（1)球形细胞增多平：球形细胞增多症（spherocytosis)是以球形红细胞增多为特点的溶血性疾病。患者呈慢性中度贫血、黄疸、脾大，大多数红细胞呈球形，脆性明显增高。本病多数呈常染色体显性遗传。从分子水平看，有遗传异质性，有Sp轻至中度缺乏、锚蛋白缺乏、蛋白4.2缺乏等病因。

　　（2)椭圆形细胞增多症：正常外周血中有1%-14%的椭圆形红细胞，而遗传性椭圆形红细胞增多症时，可增至50%-90%，出现溶血、贫血、黄疸、脾大等症状，红细胞脆性增高。多呈常染色体不完全显性遗传，其遗传基础也有异质性，可因Sp二聚体结合障碍、蛋白4.1异常或糖蛋白缺乏引起。

　　（3)热异形细胞增多症：热异形细胞增多症（pyropoikilocytosis,HPP)的特点是外周血红细胞对热不稳定，在加温至46℃时即出现异红细胞乃至红细胞碎片（正常要49℃才出现)。患者表现严重溶血。呈常染色体隐性遗传。Sp严重缺乏是本病的基本原因。

　　目前发现的几十种膜蛋白基因突变与上述疾病有关，但某种突变与这三种疾病间并没有发现必然的联系，但Sp突变仍占多数。

　　2．膜转运蛋白病有些物质（如氨基酸、葡萄糖)通过细胞膜需要借助于分子导体（膜蛋白)进行易化扩散（facilited diffusion)。基因突变可导致膜蛋白质或量的改变，影响某些物质通过细胞膜的转运，由此产生的一类疾病称为转运病（transport disease)。例如胱氨酸尿症就是由于肾近曲小管和胃肠上皮细胞不能转运胱、赖、精和鸟氨酸4种氨基酸。其中特别是胱氨酸解度低，在尿中浓度超过30mg%时，即易产生胱氨酸结石。因此，尿路结石、感染、绞痛是本病的主要临床表现。目前已知的转运病有十多种。

　　3．肌膜蛋白病 肌膜蛋白病以附着于肌膜（sarcolemma)上的抗肌萎缩蛋白（dystrophin,又称肌营养不良蛋白)遗传缺陷为代表的假肥大型肌营养不良症（又称Duchenne型肌营养不良症，DMD)和表现较累的良性假肥大型肌营养不良症（又称Becker型肌营养不良症，BMD)加以讨论。

　　DMD是一种严重致残致死性X连锁隐性遗传病，发病率约为1/3500活男婴。其临床表现以肌肉的进行性萎缩和无力为特征。患者多在3-5岁发病，肌肉无力，走路困难呈鸭步，大部部分患者有腓肠肌假性肥大现象和不同程度的心肌损害，约30%伴有智力障碍。肌纤维萎缩变性，被脂肪及结缔组织替代。血清磷酸肌酸激酶等活性升高。多在12岁左右便不能行走，一般在20岁前死亡。BMD患者病情较轻，临床表现与DMD相似，在5-25岁发病，病程发展较缓慢，存活期较长，有活至63岁者。现在已证实DMD和BMD是同一基因发生不同突变的后果。

　　人群中DMD病例约2/3有家族史，呈X连锁隐性遗传，有约1/3病例为散发，是由基因新突变造成。DMD基因定位在Xp21，全长约2300kb，为迄今人类认识的最大基因。此基因至少含有79个外显子，内含子长度差异很大，可从1kb-180kb。cDNA全长13,974bp，编码3685个氨基酸，分子量为427kd。根据电脑提示该基因产物为一棒状结构的细胞骨架蛋白，可分为4个功能区（图4-18)。