备受关注的曲马多路在何方

　　国家药监局发布了《关于修订曲马多注射剂和单方口服说明书的公告》，本次修订主要集中在五个方面，首先是增加了【警示语】，使用曲马多的患者存在成瘾、滥用、误用以及发生严重致死性呼吸抑制的风险。【儿童用药】加入禁止12岁以下儿童、切除扁桃体或增加曲马多呼吸抑制作用的敏感性因素的18岁以下青少年使用的警示。【孕妇及哺乳期妇女用药】加入不推荐妊娠和哺乳期妇女使用的内容。【停药】加入可能会出现戒断症状，建议缓慢减药等内容。【禁忌症】加入禁止对曲马多成分过敏或其他阿片类药物过敏者使用的警示。

　　【注意事项】点名了曲马多的耐药性问题；【药物相互作用】加入了曲马多与乙醇、镇静剂、镇痛药或其他精神药物合用会引起急性中毒；与选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），三环类抗抑郁药（TCAs），抗精神病药和其他降低癫痫发作阈值的药物合用会引发问题等内容。【不良反应】加入了消化系统损害、神经和精神障碍、皮肤及其附件损害、全身性损害、泌尿系统损害、心血管系统损害、免疫功能紊乱和感染、呼吸系统损害和其他不良反应的描述。

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　　非阿片类中枢性镇痛药——曲马多

　　作为非阿片类中枢性镇痛药，曲马多虽然也可以与μ-阿片受体结合，但亲和力很弱，仅相当于吗啡的1/6000。曲马多可以作用于μ-阿片类受体以及去甲肾上腺素和血清张力素系统，对急慢性疼痛有效，作为唯一的中枢性镇痛药，其镇痛效果较好且成瘾性低，此前被广泛应于术后止痛、分娩、癌症痛的治疗，研究已证明它还可以减轻抑郁症和焦虑症的痛苦。该药在20世纪70年代被Grunenthal GmbH公司（德国）研发，商品名为Tramal。

　　但随着曲马多的广泛应用，成瘾问题逐渐显现。有资料表明，每日服用200mg曲马多并持续半年，会产生药物依赖，而每天服用300-400mg甚至更多，短期内即可产生药物依赖。世卫组织将其列入全球五大被滥用的药物，我国已于2008年将曲马多列为精神药物进行管制，是唯一采取管制措施的国家。

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　　快速发展的“镇痛药家族”与停滞不前的“曲马多”

　　本文数据全部来自PDB药物综合数据库，选取样本医药进行数据分析。

　　镇痛药在我国一直受到严格管控，防止产生药物滥用现象，处方审查也较为严格。但由于经济社会的发展和市场需求的上升，我国镇痛药市场仍在不断扩大（见图1），自2012年起，镇痛药的市场增长率就维持在15%以上，最高值为2013年的28.15%！市场规模也从2012年的14.20亿元增长到了2019年的50.09亿元，7年时间翻了3.5倍！由于2020年新冠疫情的影响，截止2020年Q1-Q3，镇痛药的市场规模仅为33.93亿元，降幅约-10.95%。这可能与我国精神类药品管制严格且疫情封锁导致病人无法及时获取医生处方有关。

　　我们把目光移回曲马多，明显发现2012年至2019年，曲马多的市场规模并没有扩大，7年中有6年销售额都处于下滑状态，在镇痛药大发展的2013年，曲马多的市场份额降幅为-6.24%。而2020年Q1-Q3，降幅更是达到了-22.75%！。占镇痛药销售额比例从2012年的5.06%“一路俯冲”到了2020年Q1-Q3的1.08%……

　　种种迹象都表明，镇痛药家族大发展时，曲马多并没能打开市场，在镇痛药销售额下降时，曲马多却受到了更大的冲击，本次重新修订说明书，恐怕会让曲马多坠入“崖底”。

　　将镇痛药家族细分，选取其中有代表性的药物进行分析（见图2），我们发现，地佐辛异军突起，销售额从2012年的3.92亿元一路飙升至2019年的21.96亿元，平均增幅达到了每年80%！即使是疫情影响下的2020年Q1-Q3，地佐辛的销售额也占到整个镇痛药家族的44.06%！良好的镇痛效果、快速的起效时间和较小的成瘾风险使地佐辛傲视群雄。

　　第二名是舒芬太尼与芬太尼，作为被严格管控的精神药品，较强的成瘾性无疑限制了它的未来。但即便如此，两者仍能占到镇痛药家族销售额的10%-20%。

　　第三名是羟考酮，与“芬太尼们”类似，羟考酮早已被列入麻醉品管制的名单，但其良好的效果仍可以在市场中占有一席之地。2012-2020年羟考酮占据了镇痛药市场10%左右的份额。

　　前三名的销售额约占到总体销售额的50%-60%，由于镇痛药成瘾性隐患，使用镇痛药时很难兼顾药效和成瘾问题，往往需要“矬子里面拔将军”寻找折中的给药治疗方案。且成瘾性验证需要时间，估计未来的一段时间内，仍会是这些“保守药物”长期霸榜。

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　　“内卷化”——曲马多的销售额之争

　　我们将曲马多销售额按照生产企业进行拆分，选择其中最有代表性的Grunenthal GmbH、萌蒂（中国）和格兰泰制药进行分析（见图3）。Grunenthal GmbH作为原研企业，拥有技术上得天独厚的优势，2012-2019年间，占据了曲马多市场50%左右的份额。而中外合资的萌蒂得益于其特殊片剂的生产能力及优异的品控，与Grunenthal GmbH分庭抗礼，占据接近一半的市场份额。

　　而在2020年Q1-Q3，Grunenthal GmbH暂时获得了垄断地位，占据了市场份额的60%，但众多中国本土医药企业加入了赛道，鹿死谁手尚未可知。在曲马多销售额不断萎缩的背景下，新入局的企业可能会面临过度竞争而影响整体盈利，虽然一定程度上有利于技术的进步与发展，但在客观上也造成了资源浪费。

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　　小结

　　镇痛药市场近年来蓬勃发展，未来的拥有无限可能；但由于其特殊的成瘾性，在推广和临床应用上存在着诸多禁忌。要在疗效、安全性和低成瘾性之间不断博弈，实现治疗效益的最大化。

　　在镇痛药家族中，像地佐辛、芬太尼和舒芬太尼、羟考酮都有着不错的市场前景，尽管被列入了各类管制名单。但在合理用药的前提下，其良好的疗效，较低的成瘾性和较高的安全性让他们的销量插上了腾飞的翅膀。

　　而曲马多面临的处境较为尴尬，其镇痛效果比吗啡好，但不如地佐辛；且成瘾性较高，戒断反应持续时间较长，很难使用美沙酮疗法戒除；而在安全性方面，《关于修订曲马多注射剂和单方口服说明书的公告》也证实其存在较严重的不良反应，结结实实“补了一刀”。

　　目前，各家企业也开始入局争夺市场份额，未来竞争者持续增多，在“蛋糕”很难继续做大的情况下，恐怕不是一个好消息。