复旦大学林友培：他的研究为肿瘤治疗带来新的突破

　　肝内胆管癌是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝癌，约占肝脏原发恶性肿瘤的10%-15%，是预后最差的癌种之一。对于这种癌症，目前的治疗方法主要有手术切除、化疗、靶向和免疫治疗等。然而，不同患者间的肿瘤是有差异的，甚至同一个肿瘤内部的不同位置也有巨大的差异，即肿瘤间和肿瘤内异质性。肿瘤异质性是介导肿瘤进展和耐药的重要因素，也是实现精准诊治及攻克肿瘤的重大挑战。

　　林友培关注到了这一问题。以改变肝内胆管癌治疗现状为理想，他的研究为肝内胆管癌异质性和个体化治疗策略开发提供了重要理论思路，目前已发表一作/共一SCI论文8篇。凭借学术上的出色表现，林友培成为复旦大学第十四届“学术之星”特等奖获奖者之一。

　　聚焦肿瘤组学特征，提出重要治疗理论

　　2018年9月，林友培直博到复旦大学附属中山医院，师从樊嘉院士，同时在指导小组成员中山医院高强教授和张舒副研究员的引领下，正式开始学术研究。

　　在肝内胆管癌中，既往的分子分型主要集中于基因组和转录组水平，而蛋白质是生命活动的直接执行者。课题组董良庆师兄和林友培对来自262例肝内胆管癌患者肿瘤组织的基因组、转录组、蛋白质组等进行多组学联合分析，首次从蛋白质组学的角度提出了肝内胆管新的分子分型，并阐释了不同分型之间的多组学差异和关键驱动变异的促癌机制。

　　2022年1月，林友培与课题组共同撰写的论文Proteogenomic characterization identifies clinically relevant subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma发表于Cancer Cell 。这一研究为肝内胆管癌的发生发展机制和精准化靶向治疗方案提供了新的理论基础。

　　在这一研究的基础上，林友培进一步研究了肝内胆管癌在发生发展过程中与免疫环境的相互作用规律，补充了目前的肿瘤免疫编辑理论，并针对不同的肿瘤免疫分型提出了不同的联合治疗策略。根据这一成果，他以第一作者身份在重要国际期刊 Cancer Discovery 发表了论文Geospatial Immune Heterogeneity Reflects the Diverse Tumor-Immune Interactions in Intrahepatic Cholangiocarcinoma。

　　“目前这些研究还停留在理论层面，提出的治疗方法还不能立即应用于临床，但随着后续研究的推进，希望将来能够真正为肝内胆管癌的临床治疗决策提供指导。”林友培认为，这些成果能为肝内胆管癌治疗开拓新的研究方向，并有望在进一步研究下投入应用。

　　研途漫漫，艰难玉成

　　抱着救死扶伤的单纯愿望，林友培踏上学医路。使他最终坚定医学理想的，则是这一道路的挑战性和对社会的价值——做医生要求保持终身学习，为人民的健康福祉而奋斗，这正是他对自己的要求。

　　2018年12月，在和导师充分讨论后，他认识到肝内胆管癌异质性高、预后差的现状，且该癌种的全球发病率近年来持续上升，目前缺乏有效的靶向和免疫治疗方案，对人类健康造成极大危害。为了改善这类恶行肿瘤患者的与预后，他选择肝内胆管癌的肿瘤内异质性和免疫微环境作为自己的研究方向。

　　然而免疫基因组学的入门门槛较高，需要扎实的肿瘤生物学基础，当时的林友培连许多基本的基因组学概念比如肿瘤倍体性、基因扩增等都是一知半解。每当出现一个新的概念时，他不得不一头扎进书里，检索阅读相关文献。在博士生前四年，他几乎没有任何的成果和产出。这让他时常怀疑自己是否适合做科研。

　　回首那段经历，他发现，摆脱自我怀疑、突破科研瓶颈，大量阅读文献是最好的方法之一。通过阅读不断地输入再输出，林友培夯实学科基础，扩充知识储备。在日复一日的实验和阅读中，许多一点一点积攒起来的知识开始派上用场，他逐渐找到课题的切入点，理清课题思路，课题开始向好的方向发展。

　　除了精读文献、学习充电外，导师樊嘉院士也在他的学术生涯低谷期提供了极为重要的指导和支持。在一次组会上，看着同门师兄弟汇报的精美图表，而他自己课题思路的匮乏和实验的失败让他感到深深的失落和无助。樊嘉老师主动和他谈心，鼓励他“每个人都有自己的路要走，要坚持下去，我相信你能做出来的。没有一个科研人是没有经历过挫折的，守得云开方见月明。”导师的鼓舞和指导仿佛寂静黑暗中的一丝亮光，指引着他前进。

　　▲林友培和高强的合影

　　“高强老师也给我的课题提出许多中肯的建议，同时强调创新是建立在海量阅读、深入理解的基础上，嘱咐我每天至少阅读一篇领域前沿文献。”逐渐放平心态的林友培，在日常实验之余挤出时间精读文献，深刻理解一篇文章的实验方法和思路逻辑。最终，历时三年多，经历补充相关分析和实验、多次改稿改图后，他的课题研究成果于2022年10月发表在肿瘤学顶刊上。

　　于他而言，导师不仅仅教授知识、提供帮助，更是他学习和工作的榜样。“樊嘉老师是一个在科研上精益求精、不断进取的人，但他从不苛责我们。”林友培提到，导师常常提及的一句话是“有追求但不苛求”，在潜移默化之下，这也成为了他自己的工作原则。

　　以“平常心”踏上下一段征程

　　“作为科研工作者，除了必须坚持到底的精神之外，也要学会悦纳自己。”在课题研究的前中期，知识储备的落后使他常常感到压力很大，也让他认识到自身的不足。但是，当他渐渐掌握相关理论和方法，对这一领域不再陌生后，也就从中领略到了其中的妙处。

　　“学术研究并没有标准答案，我们或是通过反复实验探索未知领域，或是不断尝试发明新的材料，或是日夜耕读、实地考察提出新的理论。一篇几千字的文章背后可能是几千个甚至几万个小时的艰苦奋斗，我们可能持续熬夜做实验改文章，可能努力数月后却功亏一篑，可能独自坐在实验室楼道里承受内心的挣扎与煎熬。”林友培说，“科研远比想象的要艰难得多，实验失败更是家常便饭，只有坚持下来，才能找到自己的方向。在不断的挫折压力中进步是科研的常态，不必过于追求进度，一步一个脚印地踏实前进便好。”

　　▲林友培曾作为研究生代表在2023届研究生毕业典礼上发言

　　对于未来，林友培的目标是进一步将自己的研究成果与临床相结合，转化成能够广泛应用的治疗策略。在中山医院临床轮转期间，他通过写病史、查房和跟手术的方式与患者接触，观察到癌症的各种表征和治疗方法的优劣，这帮助他推动了肝内胆管癌研究的进展。因此，他计划在未来的规范化培训中，着眼于临床问题继续扩展和深化研究，使科研成果真正有益于肿瘤治疗。“临床和科研两手抓，成为一位研究型医生是我追求的最好状态。”