复旦大学樊嘉、孙云帆等团队揭秘转移性肝癌：多组学研究揭示关键分子特征

一支来自中国的团队采用多组学方法，分析了随时间变化的转移性肝细胞癌（HCC）肿瘤内部和跨越肿瘤的分子特征，发现了早期转移性扩散的多样性肿瘤克隆。

复旦大学肝癌研究所的肝脏外科研究员孙云帆在一封电子邮件中解释说：“传统上将HCC转移视为疾病的终点。然而，我们的数据显示原发性HCC和转移瘤之间存在高度的遗传分歧，反映出转移前体在进化历史中早期出现。”

正如他们在周四在《癌细胞》杂志上报告的那样，共同第一作者孙云帆及其同事依靠外显子测序和RNA测序来分析来自182名转移性HCC（mHCC）患者的461个甲醛固定石蜡埋藏的肿瘤区域，这些肿瘤侵犯了肺、骨、脑、肾、肾上腺、淋巴结、脾脏、膈肌、或腹膜。

基于基因组和转录组的特征，研究团队结合数字空间分析（DSP）、组织病理学、T细胞受体库、以及转移性肿瘤的单细胞RNA测序数据，对mHCC肿瘤中的遗传异质性进行了表征。

孙云帆说：“尽管监测和治疗策略取得了进展，提高了总体生存率，但转移仍然是导致患者死亡的主要原因，在HCC中仍然难以治愈，因此迫切需要更好地理解转移过程，以改善晚期HCC患者的预后。”

在研究过程中，研究人员在转移性肿瘤中标记了疑似的驱动突变，包括体细胞拷贝数改变，同时还强调了在HCC转移瘤中往往缺乏的原发性肿瘤改变，如影响Wnt信号通路的改变。

孙云帆解释说：“与其他癌症类型的先前研究一致，我们没有发现复发性的转移特异性突变。然而，转移性HCC中存在全局基因组不稳定性的增加，这表明体细胞拷贝数事件可能在启动转移潜力方面发挥了关键作用。”

与此同时，利用来自部分mHCC患者多区域转移性肿瘤样本的数据，研究人员区分了由个体肿瘤亚克隆标记的转移性播种事件，以及多亚克隆播种，然后将多克隆播种与患者预后较差联系起来。

原发性肿瘤和转移性肿瘤之间的基因组分歧还指向了在肝外部位点早期播种的迹象，这暗示在接受手术治疗的患有局部HCC的个体中，可能存在以前未被认识到的消除肝外微转移的机会，孙云帆说。

他补充说：“例如，在可切除的HCC患者中，新辅助治疗可能减缓肿瘤进展并防止进一步的癌细胞传播，而术后辅助治疗可能有助于根除极小残留疾病。”

除了对肝外HCC转移瘤中的肿瘤改变有了新的认识外，研究人员还探讨了这些肿瘤特征、免疫系统和肿瘤微环境之间的关系。

尽管mHCC肿瘤通常具有高的肿瘤内部异质性（ITH），预计这会产生免疫系统的新抗原靶标，但他们的结果显示，对高ITH、高新抗原肿瘤的T细胞免疫反应减少，这种效应被归因于抗原呈递能力的改变。

孙云帆解释说：“我们发现，高新抗原ITH的转移性瘤细胞在其播种后获得了破坏抗原呈递的遗传异常，这可能导致免疫原性降低。”

由于过去的研究已经描述了在低新抗原ITH的晚期非小细胞肺癌病例中出现的持久性免疫检查点阻滞免疫疗法反应，孙云帆指出，新的发现也可能为预测mHCC对检查点免疫疗法的反应提供了新的线索。

从这些和其他发现中，孙云帆进一步建议：“围手术期的全身疗法，如免疫检查点阻滞（ICB），可能对可切除的HCC提供生存益处，考虑到几个评估围手术期免疫疗法作用的II期研究，这对临床意义重大。”

另一方面，Wnt野生型mHCC肿瘤往往与“反应性”或炎性肿瘤微环境相关，包括癌相关成纤维细胞，作者解释说：“逆转成纤维炎症生态系统可能是预防转移扩散的有效治疗策略。”

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