复旦大学Hepatology发表癌症新文章

　　来自复旦大学、Brigham妇女医院的研究人员证实，USP7通过使TRIP12去泛素化加快p14ARF降解，促进了肝癌的发展。这项研究已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology（最新影响因子11.19）接受并在线发布。

　　复旦大学的樊嘉(Jia Fan)教授和石雨江（Yujiang G. Shi）教授是这篇论文的共同通讯作者。樊嘉教授擅长肝脏肿瘤外科诊疗及肝脏移植。石雨江教授主要从事表观遗传学前沿领域基础科学研究，是第一个组蛋白去甲基化酶LSD1的发现者。

　　原发性肝癌是世界上常见的恶性肿瘤之一。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌最常见的组织学类型，占原发性肝癌的95%。肝细胞癌流行性广、病程短、病死率高，是严重危害人类健康的重大疾病。2010年统计数据显示我国每年约有34.4万人死于肝细胞癌，中国是肝癌发病率最高的国家。深入研究肝癌发病机制并开发新的治疗策略是关系人类健康的重大科学问题。

　　抑癌基因P14ARF近年来引起重视的一个抑癌基因，基因位点定位于9p21，P14ARF能调节细胞周期，主要与癌蛋白MDM2结合，阻止 MDM2穿梭于胞核与胞质之间，加速MDM2降解，恢复和稳定细胞内“基因卫士”p53水平，增强p53在G1/S期和G2/S期的限制点作用，使细胞增殖阻滞于G1、G2期，诱导产生p53介导的细胞凋亡，抑制肿瘤的形成。

　　USP7属于半胱氨酸蛋白酶，是泛素特异性蛋白酶家族的重要成员之一。USP7作为目前研究最为广泛的一个泛素特异性蛋白酶，最初被认为是与单纯疱疹病毒ICPO蛋白相关的分子，因此也被称为HAUSP。近年来的研究表明USP7能调节细胞内众多蛋白底物的活性和功能，包括抑瘤蛋白、DNA修复蛋白，免疫应答蛋白、病毒蛋白、表观遗传调节子等，在疾病的发生发展中起重要的作用。

　　在这篇文章中，研究人员报告称发现相比于非肿瘤组织，人类肝癌组织中的去泛素化酶USP7增高。异位表达USP7可促进体内外的肝癌细胞生长。进一步的机制研究证实，USP7通过与TRIP12形成复合物并稳定TRIP12蛋白，诱导组成性p14ARF泛素化，促进了肝癌细胞生长。研究人员发现临床上，USP7过表达与恶性表型包括瘤体较大、多发性肿瘤、分化差、α-甲胎蛋白(AFP)增高以及微血管侵袭等显著相关。此外，USP7和/或 TRIP12过表达还与总存活期缩短以及较高的肝癌复发率相关。

　　这些研究结果证实，USP7通过去泛素化作用稳定TRIP12，组成性失活p14ARF而促进了肝癌的进展。并由此为我们提供了一个预测肝癌预后的新型标记物以及一个有潜力的治疗靶点。