复旦朱棣团队研究结肠癌肿瘤免疫治疗研究领域新进展

　　近日，药学院研究员朱棣课题组和浙江大学研究员冯宇雄课题组合作，在结肠癌肿瘤免疫治疗研究领域取得新进展。研究成果以“Pharmacological inhibition of β-catenin/BCL9 interaction overcomes resistance to immune checkpoint blockades by modulating Treg cells”为题在线发表于《科学•进展》（Science Advances）。复旦大学药学院硕士研究生冯梅、博士研究生夏莉，哈佛大学本科生Joy Jin为该文章的共同第一作者。（论文链接：https://advances.sciencemag.org/content/5/5/eaau5240）

　　由结直肠癌导致的死亡在我国肿瘤死亡率中位居第四。传统的手术和放化疗等治疗方法对早中期结直肠癌的治疗举足轻重，但是，晚期结直肠癌病人的治疗手段则非常有限。此外，免疫检验点抑制剂在结直肠癌中的响应率非常低。因此，寻找更多的靶点和更有效的药物对于提高结直肠癌的整体疗效至关重要。

　　在结直肠癌中，超过九成的肿瘤存在Wnt/β-catenin通路的异常激活。Wnt通路的异常激活被认为可以正向调控肿瘤细胞的多种性能，包括增殖、存活和转移等。另外，Wnt信号在肿瘤免疫微环境调控中也扮演重要功能，可以调控多种类型的T细胞在肿瘤中的浸润和活性。因此，开发有效的Wnt信号通路抑制剂，不仅具备单药治疗结直肠癌的潜力，并且有可能实现对肿瘤免疫微环境的调节，从而改善PD-1抗体的响应率，具有重大的医疗价值和实践意义。

　　此前，朱棣曾在《科学•转化医学》（Science Translational Medicine）上报道，可以利用“订书钉”多肽SAH-BCL9封闭β-catenin的共激活因子BCL9的方式实现对肿瘤中Wnt信号通路的抑制。

　　在本项合作研究中，基于前期工作基础，课题组通过大规模的化学修饰和筛选实验，获得了特异性的针对BCL9（β-catenin的共激活因子）的hydrocarbon stapled peptide 全烃类订书钉多肽--hsBCL9CT24。hsBCL9CT24可以强有效的抑制Wnt通路的活性，并且在多种肿瘤模型中都展现了良好的抗肿瘤活性。更为关键的是，课题组发现，除了具有很好的药代动力学特性之外，hsBCL9CT24在小动物上的毒性小，这也是hsBCL9CT24相比目前大部分的Wnt抑制剂的优势所在。通过仔细对比hsBCL9CT24在不同品系小鼠中的抗肿瘤效果，课题组还发现，hsBCL9CT24在免疫正常的BALB/c小鼠中对CT26肿瘤的抑制作用要优于其在裸鼠中的作用。后续的实验也进一步证明，hsBCL9CT24可以通过抑制肿瘤细胞的Wnt信号通路从而减弱Treg细胞在肿瘤中的浸润；相反，hsBCL9CT24可以上调包括CD8+ T细胞和DC细胞在肿瘤中的含量。因此，联用hsBCL9CT24和PD-1抑制剂可以协同性地发挥抑制肿瘤生长的效果。同时，课题组在临床上也发现，在发生APC突变的结直肠癌中，Treg的含量显著升高。本项研究结果表明，BCL9的抑制剂hsBCL9CT24不但可以直接抑制结直肠癌的生长，还可能在大部分Wnt信号过度激活的结直肠癌中对PD-1抑制剂起到增敏的效果。