科学家阐明非小细胞肺癌免疫治疗获得性耐药新机制

近日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室教授陈崇、教授刘玉团队从构建新型非小细胞肺癌（NSCLC，Non-Small Cell Lung Cancer）小鼠模型出发，揭示了NSCLC免疫治疗获得性耐药的新机制。相关成果在美国《国家科学院院刊》发表。

目前免疫治疗已经成为晚期NSCLC患者的主要治疗方案，虽然部分患者对其响应较好，但初期对免疫治疗响应的患者有超过60%最终会发生获得性耐药，导致肿瘤复发和进展，因此阐明肿瘤免疫治疗获得性耐药的机制对NSCLC的临床诊治十分重要。

研究团队利用正常肺类器官培养、基因编辑和原位移植等技术，构建了原发、原位、驱动基因明确、免疫完全、可示踪的新型NSCLC小鼠模型，该模型精准地模拟了临床患者免疫治疗响应到复发耐药的全过程，从而形成了免疫治疗获得性耐药的模型。

基于动物模型和临床患者的多组学分析发现，肿瘤细胞本身在免疫治疗过程中发生显著变化，功能学研究证实肿瘤细胞内源性机制是免疫治疗获得性耐药的关键。肿瘤细胞，而非微环境细胞，在免疫治疗耐药后显著高表达大量胶原蛋白，透射电镜及扫描电镜结果显示胶原蛋白包裹在肿瘤细胞周围。体内外功能学实验证实，肿瘤细胞表达的COL3A1和COL6A1是NSCLC免疫治疗耐药的关键。

团队还发现耐药肿瘤细胞表达的胶原蛋白形成双重物理屏障，其中，COL3A1形成包裹肿瘤细胞集群的“城墙”样屏障，阻挡了T细胞浸润到肿瘤细胞内部，而COL6A1则在每个肿瘤细胞外形成了“盔甲”样屏障，阻挡了T细胞对肿瘤细胞的杀伤。

肿瘤细胞表达的胶原蛋白通过形成多重物理屏障促进NSCLC免疫治疗耐药。免疫治疗耐药肿瘤细胞表达大量的胶原蛋白形成双重物理屏障，COL3A1表达在多个肿瘤细胞周围形成外层屏障阻挡T细胞的浸润，COL6A1表达在肿瘤细胞外层阻挡T细胞对肿瘤细胞的杀伤。

该研究工作从构建新型NSCLC小鼠模型出发，揭示了NSCLC免疫治疗获得性耐药的新机制：肿瘤细胞本身表达的胶原蛋白构成双重物理屏障，促进免疫治疗耐药。该研究对认识肿瘤免疫治疗耐药，特别是获得性耐药的机制，发展新的干预策略提供了新思路。

相关论文信息：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2500019122