夏丽敏团队揭示靶向ELF4是一种新治疗结直肠癌转移策略

　　结直肠癌(CRC)是一种高度恶性的疾病，已夺去数百万人的生命。远处转移是结直肠癌相关死亡的主要原因，肝脏和肺是最常受累的器官。大约20%的新诊断患者表现为转移性CRC (mCRC)，其结果令人沮丧。

　　由于化疗的局限性，单用化疗的5年生存率仅为10.8%。联合治疗可能是提高抗肿瘤药物疗效的一种有前途的方法，并且具有可接受的毒性。因此，我们迫切需要揭示多发性结直肠癌的潜在机制，并开发新的治疗策略。

　　近日，来自第四军医大学的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“FGF19-mediated ELF4 overexpression promotes colorectal cancer metastasis through transactivating FGFR4 and SRC”的文章，该研究证明了ELF4在结直肠癌转移过程中的重要性，靶向ELF4相关的正反馈通路可能代表着一种新的治疗策略。

　　转移是结直肠癌患者高致死率的原因之一。不幸的是，操纵结直肠癌转移的分子机制仍不清楚。在本研究中，研究者研究了ETS家族成员E74样因子4(ELF4)在促进结直肠癌进展中的作用。

　　研究者采用实时定量聚合酶链式反应、免疫组织化学和免疫印迹等方法检测ELF4在人结直肠癌标本和结直肠癌细胞系中的表达。通过体外Transwell实验和体内转移模型评价大肠癌细胞的迁移和侵袭表型。采用RNA测序的方法对ELF4的下游靶点进行了研究。用荧光素酶报告实验和染色质免疫沉淀实验确定ELF4相关的转录调控。

　　研究者发现ELF4升高与结直肠癌患者的远处转移、晚期AJCC分期和预后不良呈正相关。ELF4的表达也是预后不良的独立预测因素。ELF4的过表达通过反式激活其下游靶基因成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)和SRC原癌基因非受体酪氨酸激酶(SRC)来促进结直肠癌转移。成纤维细胞生长因子19(FGF19)通过ERK1/2/SP1轴上调ELF4表达。

　　临床上，ELF4的表达与FGF19、FGFR4和SRC呈正相关，FGF19/ELF4、ELF4/FGFR4或ELF4/SRC同时阳性的结直肠癌患者预后最差。此外，FGFR4抑制剂BLU-554和SRC抑制剂KX2-391的联合使用显著抑制了ELF4介导的CRC转移。

　　综上所述，本研究发现FGF19-FGFR4通过ERK1/2/SP1轴上调ELF4的表达，ELF4的过表达通过反式激活FGFR4和SRC促进结直肠癌转移，形成正反馈环。联合靶向FGFR4和SRC有效地阻断了正反馈回路，显着抑制了结直肠癌的转移。本研究可能为了解结直肠癌转移的潜在机制提供新的见解，并可能有助于开发有前景的结直肠癌治疗策略。