多年磨一剑！西湖大学周强／宿强最新Nature

　　γδT细胞是一种独特的T细胞亚群，在各种免疫反应和免疫病理中起着至关重要的作用。γδ T细胞受体(TCR)由γδ T 细胞产生，能够独立于主要的组织相容性复合体识别多种抗原。γδ TCR与CD3亚基结合，启动T细胞活化，在免疫治疗中具有很大的潜力。

　　2024年4月24日，西湖大学周强及宿强共同通讯在Nature 在线发表题为“Structures of human γδ T cell receptor-CD3 complex”的研究论文，该研究报道了两种典型人类Vγ9vδ2和Vγ5vδ1 TCR-CD3复合物的结构，揭示了依赖于Vγ使用的两种不同的组装机制。

　　T细胞是脊椎动物适应性免疫系统的重要组成部分，可以抵御入侵的病原体和恶性细胞。根据αβ或γδ T细胞受体 (TCRs)的表达，人类T淋巴细胞可分为αβ和γδ T细胞两种。与传统的αβ T细胞不同，γδ T细胞具有适应性和先天免疫特性，构成了独特的淋巴细胞群。γδ T细胞对各种感染和无菌胁迫，包括巨细胞病毒和结核分枝杆菌感染、肿瘤生长和组织失调，提供广泛的保护性免疫应答。

　　γδ TCR是由TCR γ和TCR δ链组成的异源二聚体，发现于20世纪80年代中期。与αβ TCR类似，TCRγ/TCRδ链经历可变(V)、多样性(D)和连接(J)基因片段的体细胞重组，产生大量序列多样性。然而，人类的Vγ和Vδ谱比TCRα/TCRβ的谱要小得多。TCRγ基因座包含6个功能性V基因片段(Vγ2、3、4、5、8、9)，而TCRδ基因座仅包含3个真正的V基因片段(Vδ1、2、3)。其他Vδ片段(如Vδ5)来自δ-链重排中不常用的特异性Vα基因。

　　除了V基因库的差异外，γδ TCRs和αβ TCRs在抗原识别上也存在差异。αβ TCRs主要识别主要组织相容性复合体(MHC)分子呈递的肽抗原，而γδ TCRs可以识别多种类型的抗原在MHC不依赖的方式。例如，Vγ9vδ2 TCRs对小磷酸化非肽抗原，如由细胞病原体和癌症产生的羟甲基丁-2-烯基焦磷酸(HMBPP)和异戊烯基焦磷酸 (IPP)，分别有应答。Vγ9vδ2 TCRs对这些磷酸抗原的识别依赖于 butyrophilin (BTN) 2A1和BTN3A1。一些特异性的Vγ5Vδ1 TCR，如9C2 γδ TCR，可以识别CD1d分子呈递的糖脂抗原。

人Vγ9Vδ2和Vγ5Vδ1 TCR-1100 CD3复合物（图源自Nature ）

　　在人类中，TCRγ/TCRδ链与三个CD3二聚体亚基：CD3εγ/CD3εδ/CD3ζ结合，形成一个八聚体γδ TCR-CD3络合物。每个TCRγ或TCRδ含有一个带有Vγ/Cγ或Vδ/Cδ结构域的胞外结构域(ECD)，一个膜-近端连接肽(CP)，一个跨膜螺旋(TM)和一个短的细胞质尾部。类似地，CD3γ、CD3δ和CD3ε各自包含ECD、CP、TM螺旋和细胞内免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)。相比之下，CD3ζ 缺乏ECD，具有一个TM螺旋和三个细胞内ITAMs。在与抗原结合后，γδ TCR-CD3复合物触发CD3亚基的细胞质尾部ITAMs的磷酸化，启动下游事件。γδ TCR-CD3 -介导的效应功能及其独特的特性使其成为癌症免疫治疗的一个有吸引力的靶点。

　　该研究展示了两种无配体人类Vγ9vδ2和Vγ5vδ1 TCR-CD3复合物的冷冻电镜(cryo-EM)结构，揭示了依赖于特定Vγ子集使用的两种不同的组装机制。Vγ9vδ2 TCR-CD3复合物是单体，在TCRγ/TCRδ胞外结构域(ECD)和连接肽(CPs)中具有相当大的构象灵活性。CPs的长度调节配体结合和T细胞活化。此外，胆固醇样分子楔入跨膜区域，对TCR信号传导发挥抑制作用。Vγ5vδ1 TCR -CD3复合物呈现二聚体结构，其中两个原聚物通过TCR ECD的Vγ5结构域背靠背嵌套。生化和生物物理分析进一步证实了二聚体的结构。重要的是，二聚体形式的Vγ5vδ1 TCR对T细胞活化至关重要。这些发现揭示了γδ TCR -CD3复合物的组织原理，提供了对γδ TCR独特性质的见解，并促进了免疫治疗干预。